on 05-Feb-2020 (Wed)

Les manifestations de la douleur sont souvent biphasiques.

À la phase aiguë, elles sont bruyantes ; mais si la douleur se prolonge ou se répète, elles font place à un tableau d'atonie psychomotrice trompeur

Douleur :

On distingue quatre composantes qui se modulent réciproquement :

• Composante sensori-discriminative :
  • Localisation, intensité, caractéristiques ; traduite avant tout par le langage (que le jeune enfant ne possède pas toujours)
    
    
• Composante cognitive :
  • Compréhension, raisonnement, analyse, interprétation, prévision ; que le jeune enfant ne maîtrise pas
    
    
• Composante affectivo-émotionnelle
  • Essentiellement peur, tristesse (variant selon l'âge de l'enfant, le contexte dans lequel survient la maladie, l'incertitude quant à son évolution, l'attitude de l'entourage) ; bien exprimées par un biais non verbal dès le plus jeune âge
    
    
• Composante comportementale
  • (variant selon les expériences antérieures, l'attitude familiale et soignante, le milieu culturel, les standards sociaux liés à l'âge et au sexe)

Douleur :

De 0 à 2 ans :

• Chez le nouveau-né et le jeune nourrisson, les réponses à la douleur apparaissent réflexes, la pensée est dominée par les perceptions

Douleur :

De 2 à 7 ans :

• Jusque vers l'âge de 4 ans et demi, l'enfant se croit transparent, il ne voit que son point de vue et raisonne de façon magique.
• Le monde imaginaire est peu distingué du monde réel.
• La douleur est vécue comme une punition

Douleur :

De 7 à 11 ans :

• L'enfant commence à comprendre et analyser de façon autonome.
• La douleur est perçue comme une expérience physique du corps, mais le rôle de chaque organe reste confus
• Expliquer ++

Douleur :

Après l'âge de 11 ans :

• L'enfant appréhende le monde en termes plus abstraits.
• La maladie et la douleur peuvent être attribuées à des causes physiologiques et/ou psychologiques, et donc au mauvais fonctionnement d'un organe ou à de l'anxiété

La douleur par excès de nociception est le mécanisme le plus fréquent.

Elle résulte d'une lésion tissulaire (par exemple, douleurs postopératoires, douleur inflammatoire d'une otite, douleurs d'un traumatisme, douleurs osseuses de métastase) qui provoque un excès d'influx douloureux transmis par le système nerveux

La douleur idiopathique (dite aussi sine materia ou psychogène ou fonctionnelle ou trouble somatomorphe ou trouble somatoforme) est caractérisée par une enquête clinique et paraclinique normale : la douleur est médicalement inexpliquée.

La description de la douleur est souvent riche, variant dans le temps ; l'impact fonctionnel peut être majeur (déscolarisation)

Douleur aiguë :

• Ensuite, après un court délai (quelques heures suffisent), les modifications du comportement sont insidieuses, l'enfant devenant calme, comme triste, apathique, immobile, prostré (c'est l'atonie ou inertie psychomotrice).
• L'attention doit être attirée par ces enfants « trop calmes » dont la douleur peut être méconnue.
• Le terme de douleur prolongée pourrait alors être plus exact que celui de douleur chronique

Douleurs chroniques :

Leur prise en charge est différente de celle des douleurs aiguës, très orientée vers la situation psychosociale avec des méthodes non pharmacologiques.

Douleur :

Elle peut être sous-évaluée en cas de :

• Douleurs intenses (motricité figée)
• Douleurs chroniques (composante dépressive)
• Maladies sévères (incompréhension des outils d'évaluation)
• Situations de handicap (difficultés de reconnaissance)

Douleur - Signes cliniques :

• Visage crispé :
  • Froncement des sourcils et des paupières
  • Accentuation des sillons naso-labiaux
  • Ouverture de bouche (c'est la grimace de douleur, beaucoup plus spécifique, dès la naissance)

Douleur - Signes cliniques :

• Corps :
  • Agitation (transitoire)
  • Crispation des doigts et des orteils
  • Raideurs
  • Positions antalgiques
  • Immobilité parfois impressionnante (signes très spécifiques)

Nouveau-né et enfant d'âge préverbal (< 2 ans)

• Les échelles utilisées à cet âge sont :
  • Pour une douleur très aiguë et transitoire comme celle d'un soin :
    • DAN
    • NFCS (nouveau-né)
      
      
  • Pour la douleur de base, plus ou moins prolongée :
    • EDIN jusque 3 mois
    • EVENDOL

Enfant âgé de 2 à 6 ans :

• Avant l'âge de 6 ans, on fait appel à des échelles d'hétéroévaluation :
  • Aux urgences et pour les situations médicales et chirurgicales ou traumatiques (entre 0 et 7 ans) :
    • EVENDOL
      
      
  • Pour une douleur très aiguë et transitoire comme celle d'un soin :
    • FLACC
    • CHEOPS
      
      
  • En postopératoire :
    • FLACC
    • EVENDOL
      
      
  • Pour les douleurs prolongées avec atonie :
    • DEGR
    • HEDEN
    • EVENDOL

Échelle d'hétéroévaluation la plus utilisée en France de 0 à 7 ans : EVENDOL.

Enfant d'âge ≥ 4 ans : proposition d'une échelle d'autoévaluation de la douleur

L'enfant d'âge scolaire aime comprendre et collaborer au projet thérapeutique.

Bien informé (par des brochures ou des outils ludiques adaptés), il devient un véritable partenaire de l'évaluation

Différentes échelles d'autoévaluation sont disponibles :

• Echelle verbale simple
• Jetons ou cubes pour les plus jeunes
• Échelle des visages FPS-R : la plus facile à comprendre, à tester à partir de l'âge 4 ans ; le respect de la consigne est primordial
• Échelle visuelle analogique EVA : à partir de l'âge de 6 ans (à utiliser en position verticale avant 10 ans)
• Échelle numérique (0–10) : à partir de l'âge de 8 ans

Les solutions sucrées orales sont utilisées dès la naissance, y compris chez le prématuré, jusqu'à l'âge de 6 mois.

• Les solutions de saccharose 24 % ou de glucose G30 %, à raison de quelques gouttes sur le bout de la langue (jusqu'à 1 ou 2 mL) ou sur une tétine (association à la succion), sont recommandées.
  Elles diminuent la douleur provoquée par les ponctions veineuses.
  
  
• Un délai de 2 minutes doit être respecté avant le soin douloureux.
• La durée de l'analgésie est de 5 à 7 minutes.
  
  
• L'allaitement maternel a été montré comme une alternative tout aussi efficace

Le MEOPA, ou mélange équimolaire oxygène-protoxyde d'azote, est un gaz anxiolytique et antalgique très utilisé en France (AMM à partir de l'âge de 1 mois).

• C'est le produit de référence pour les actes et soins douloureux chez l'enfant : ponction veineuse, ponction lombaire, myélogramme, sondage vésical, pansement de brûlure…
  
  
• L'inhalation doit durer au minimum 3 minutes et doit être poursuivie pendant le soin pour une durée < 60 minutes (selon l'AMM).
• Les effets indésirables sont réversibles en quelques minutes à l'arrêt du traitement : nausées/vomissements, sédation.
  La méthode doit être acceptée par l'enfant.
  
  
• Ses principales contre-indications sont
  • Une HTIC
  • Des troubles de conscience
  • Une oxygénodépendance (si le besoin en oxygène est supérieur aux 50 % contenus dans le MEOPA)
  • Un pneumothorax
  • Un traumatisme craniofacial
    
    
• Une formation courte est obligatoire à son utilisation

A calibration Layer is typically to account for prediction bias.

A calibration layer is a post-prediction adjustment to make predictions and predicted probabilities closer to the distribution of an observed set of labels.

• La crème anesthésiante lidocaïne-prilocaïne EMLA ® est utilisée à tout âge y compris chez le nouveau-né à terme (≥ 37 SA).
• Elle constitue un moyen antalgique efficace en cas de geste avec effraction cutanée.
  
  
• Son application topique sous pansement occlusif permet une anesthésie :
  • Sur 3 mm de profondeur au bout de 1 heure
  • Sur 5 mm au bout de 2 heures
  • Avec une durée d'anesthésie d'1 à 2 heures ensuite.
    
    
• Le patch est utilisé chez l'enfant plus grand

• Les douleurs liées à une maladie ou traumatiques ou postopératoires nécessitent d'abord un traitement médicamenteux ; les traitements non médicamenteux viennent en complément.

• Les douleurs chroniques médicalement inexpliquées (par exemple, abdominales, musculo- squelettiques…) relèvent surtout de méthodes non médicamenteuses

Antalgie

Autres :

• Coanalgésiques :
  • Antispasmodiques
  • Anxiolytiques
  • Myorelaxants
    
    
• Si douleurs neuropathiques :
  • Antidépresseurs tricycliques et/ou anticonvulsivants

Paracétamol :

• Voie orale : paracétamol per os :
  • Présentation :
    • Sirop avec pipette dose/poids pour le jeune enfant
    • Sachet ou dosette ou comprimé sublingual pour le petit enfant
    • Comprimés à avaler ou effervescent chez l'enfant plus grand
      
  • Posologie :
    • 60 mg/kg par jour en quatre prises
    • Soit 15 mg/kg/6 heures (dose poids/ prise)
    • Maximum 4 g par jour
      
  • Délai d'action : 30 minutes à 1 heure
    
  • AMM : dès la période néonatale

• Voie intraveineuse :
  • Paracétamol IV
  • AMM dès la naissance
    
• Voie rectale : non recommandée (biodisponibilité faible et imprévisible)
  
  
• Autres données principales :
  • Effets indésirables rares aux doses thérapeutiques :
    • Réactions cutanées
    • Thrombopénies
      
  • Contre-indications :
    • Insuffisance hépatocellulaire sévère
    • Hypersensibilité au paracétamol

AINS

L'AINS le plus utilisé et étudié chez l'enfant est l'ibuprofène.
D'autres AINS sont utilisables chez l'enfant âgé de plus de 4 ans.

• Voie orale : ibuprofène per os
  • Présentation : sirop avec pipette poids ou comprimé sublingual ou à avaler
    
  • Posologie :
    • 30 mg/kg par jour, en trois prises
    • Soit 10 mg/kg/8 heures ou en quatre prises
    • Soit 7,5 mg/kg/6 heures
    • Maximum 400 mg/prise
      
  • Délai d'action : 30 minutes à 1 heure
    
  • AMM : âge ≥ 3 mois.

• Voie intraveineuse : kétoprofène IV, utilisé en pratique même si AMM à 15 ans.
  
  
• Autres données principales :
  • Effets indésirables :
    • Saignement digestif
    • Autres complications exceptionnelles chez l'enfant
      
  • Contre-indications :
    • Ulcère gastroduodénal
    • Varicelle
    • Déshydratation
    • Insuffisance rénale
    • Insuffisance hépatique
    • Prudence d'utilisation en cas d'infection sévère.

Palier II : codéine, nalbuphine, tramadol

À associer aux antalgiques de palier I si l'association paracétamol et ibuprofène est insuffisante, en fonction du diagnostic

Codéine

La codéine est transformée en morphine dans l'organisme par une enzyme hépatique appelée le cytochrome P450 CYP2D6.

L'activité de cette enzyme varie en fonction des sujets ; on distingue ainsi des métaboliseurs lents (10 à 47 % de la population) et des métaboliseurs rapides (1 à 7 % de la population) ; chez ces derniers, les taux sanguins de morphine sont plus élevés, pouvant alors entraîner un risque toxique notamment d'insuffisance respiratoire.
Un très faible nombre de cas graves voire mortels a été rapporté dans le monde.

• L'utilisation de la codéine est restreinte (ANSM, 2013) :
  • Sujet âgé de plus de 12 ans seulement après échec du paracétamol et/ou AINS
  • Jamais après amygdalectomie ou adénoïdectomie
  • Jamais chez l'enfant âgé de moins de 12 ans ni chez la femme allaitante.
    
• Comprimés en association avec le paracétamol (âge > 12 ans).
  
• Autres données principales :
  • Effets indésirables :
    • Constipation
    • Nausées
    • Somnolence
    • Vomissements
    • Vertiges
      
  • Contre-indications :
    • Crise d'asthme
    • Insuffisance respiratoire ou hépatocellulaire
      
  • Interactions médicamenteuses :
    • Autres opiacés (à proscrire)
    • Benzodiazépines

Nalbuphine :

Il s'agit d'un morphinique agoniste antagoniste.

• Voie intraveineuse très utilisée en France : Nalbuphine ampoule
  • Posologie :
    • 0,2–0,3 mg/kg/4–6 heures IVL (20 minutes)
    • Ou 1,2 mg/kg par jour en IV continue
      
  • Délai d'action :
    • 10 à 20 minutes
      
  • AMM : âge ≥ 18 mois
    
    
• Voie rectale pouvant être utilisée en urgence en l'absence de voie d'abord, en utilisant la nalbuphine ampoule :
  • Posologie :
    • 0,4 mg/kg/4–6 heures
      
  • Délai d'action :
    • 30 minutes
  • AMM :
    • Âge ≥ 18 mois
      
      
• Autres données principales :
  • Effets indésirables :
    • Somnolence
    • Vertiges
    • Nausées
    • Sécheresse buccale
    • Céphalées
      
  • Contre-indication :
    • Hypersensibilité à la nalbuphine
      
  • Interactions médicamenteuses :
    • Autres opiacés
      
  • Effet plafond :
    • Si inefficace, passer à la morphine

Tramadol :

• Voie orale :
  • Tramadol per os :
    • Forme buvable en gouttes :
      • 1 goutte = 2,5 mg ; bien veiller à indiquer la prescription en mg et en nombre de gouttes pour éviter les erreurs d'administration
      • Posologie :
        • 1 à 2 mg/kg par prise (débuter à 1 mg/kg)
        • Quatre prises maximum par jour espacées d'au moins 4 heures
          
    • Comprimé en association avec le paracétamol (âge ≥ 12 ans).
      
    • Forme LP :
      • Une ou deux prises par jour selon les formulations (âge ≥ 12 ans)
      • AMM : âge ≥ 3 ans.
        
    • Remarque :
      • Le tramadol a un métabolisme variable individuellement proche de celui de la codéine : prudence lors de la toute première prise

Palier III : morphine

Morphine :

• Comme chez l'adulte, pas de dose maximale, dose à adapter au niveau de douleur et aux effets indésirables en augmentant progressivement la posologie.
• À associer en général à paracétamol et ibuprofène

Morphine :

• Voie orale :
  • Morphine soluté ou gouttes/gélule per os :
    • « libération immédiate » (LI) :
      • Buvable (gouttes ou dosettes)
      • Gélule
        
      • Posologie :
        • Débuter à 0,2 mg/kg par prise toutes les 4 heures et augmenter en fonction de l'efficacité par paliers de 30 à 50 % (gouttes : 1 goutte = 1,25 mg)
        • Interdoses si douleur persistante : ½ de la dose reçue sur 4 heures (max. : deux par 4 heures)
        • Délai d'action : 30 minutes
        • Durée d'action 4 heures
          
          
    • « libération prolongée » (LP) :
      • Gélule :
        • En relais éventuel après 24 heures de morphine à libération immédiate, si douleur stable et persistante
          
      • Délai d'action : 2–4 heures
      • Durée d'action 12 heures
      • Comme chez l'adulte, répartir la dose journalière en deux prises LP et associer une prescription d'interdoses de morphine LI si pic de douleur (1/6 à 1/10 de la dose journalière de morphine LP).

Morphine :

• Voie intraveineuse : Morphine ampoule :
  • En cas de douleur très sévère en urgence :
    • Comme chez l'adulte, injecter d'abord une dose de charge (0,05 à 0,1 mg/kg) et faire une titration (bolus répétés jusqu'au soulagement), puis mettre en route soit une perfusion continue soit une PCA, gérable par l'enfant à partir de l'âge de 6 ans (chez le nourrisson et le jeune enfant, la PCA peut être gérée par l'infirmière)
      
    • Délai d'action : 5 minutes
      
      
  • Effets indésirables :
    • Signes d'alerte de surdosage :
      • Somnolence et bradypnée
      • Prévention : surveillance horaire (vigilance, FR, EVA)
      • Traitement : stimulation, oxygénation, naloxone (antidote)
        
    • Autres effets indésirables :
      • Constipation
      • Prurit
      • Nausées
      • Rétention urinaire
        
    • Prévention systématique de la constipation : laxatif de type macrogol
    • Antagonistes de la morphine à très petite dose : naloxone ou nalbuphine.
      
      
  • Autres données principales :
    • Contre-indications :
      • Insuffisance respiratoire décompensée
      • Insuffisance hépatocellulaire sévère
        
    • Interactions médicamenteuses : autres opiacés.

Antispasmodiques :

• Efficacité modeste, à associer à un autre antalgique
  
• Indications : douleurs viscérales spastiques.
  
• Voie orale : phloroglucinol, trimébutine, tiémonium.
  
• Voie injectable : phloroglucinol

Benzodiazépines :

• Indications : en prémédication de gestes douloureux afin de diminuer l'anxiété.
  
• Voie injectable (surveillance rapprochée) ou en intrarectal ou voie orale : midazolam

• La trisomie 21, ou syndrome de Down, est une maladie génétique fréquente, qui touche un fœtus sur 700.
• Elle est due le plus souvent à la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 libre) transmis dans 90 % des cas par la mère.
• Le seul facteur de risque connu pour la survenue d'une trisomie 21 est l'âge maternel.

Trisomie 21 :

Elle est la première cause génétique de déficience intellectuelle

Trisomie 21 :

L'espérance de vie a été estimée à 49 ans en 2002 et continue de progresser

Le tableau clinique de la trisomie 21 ne comporte aucun signe pathognomonique.
Seule une hypotonie marquée est quasi constante.

On retrouve à des degrés divers les éléments de la triade phénotypique de toute anomalie chromosomique : dysmorphie, malformations et retard psychomoteur.

Trisomie 21 :

Dysmorphie craniofaciale :

• Microcéphalie modérée (autour de – 2 DS)
• Occiput plat, nuque courte et large (avec en période néonatale un excès de peau)
• Visage rond et plat
• Petites oreilles rondes mal ourlées
• Hypertélorisme (distance excessive entre les orbites)
• Fentes palpébrales obliques en haut et en dehors, avec un épicanthus (insertion de la paupière supérieure formant un repli recouvrant le canthus interne)
• Nez court par hypoplasie des os propres du nez, avec ensellure nasale plate (contribuant à l'épicanthus)
• Petite bouche, souvent tenue ouverte (du fait de l'hypotonie faciale)
• Langue protruse donnant une impression de macroglossie
• Mâchoire inférieure devenant prognathe avec l'âge

Trisomie 21 :

• Autres signes externes :
  • Retard statural (autour de – 2 DS)
    
  • Mains trapues, avec des doigts courts et hyperlaxes
  • Clinodactylie (déviation latérale) du 5 e doigt liée à une brachymésophalangie (phalange P2 courte)
  • Pli palmaire transverse unique (NB : ne concerne que 2/3 des mains de trisomiques et 1 % des mains dans la population générale)
    
  • Pieds larges et courts, avec un espace marqué entre le hallux et le 2 e orteil (signe de la sandale)
    
  • Peau sèche

Trisomie 21 :

• Malformations cardiaques (50 %)
• Canal atrioventriculaire (CAV) = 50 % des cardiopathies de la trisomie 21
• Tétralogie de Fallot
• Communication interventriculaire (CIV) ou interauriculaire (CIA)

Trisomie 21:

Malformations digestives :

• Atrésie duodénale (10 %)
• Imperforation anale
• Maladie de Hirschsprung (1 %)

Trisomie 21 :

Si le QI moyen se situe autour de 45, il peut varier entre 25 (déficience intellectuelle sévère) et 80 (niveau normal faible). La lecture et l'écriture sont possibles dans deux tiers des cas

• La trisomie 21 est un facteur de risque pour l'autisme, qui s'observe dans 3 % des cas.

• Histologiquement, une maladie d'Alzheimer survient constamment dans la cinquantaine.
  Elle se manifeste cliniquement par une régression et des signes démentiels (> 50 % des cas)

Trisomie 21 - Complications

Retenir : obésité, complications ORL dont SAOS, dysthyroïdies, diabète

Trisomie 21

Confirmation = caryotype sanguin : trisomie 21 libre, complète et homogène (95 % des cas)

• Trisomie 21 par translocation roberstonnienne
  • 3 %
  • 46 chromosomes dont un chromosome recombinant
  • Caryotype parental indispensable : 50 % de ces translocations sont héritées d'un parent à 45 chromosomes, porteur d'une translocation équilibrée robertsonnienne impliquant les chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21, 22)

• Trisomie 21 par translocation réciproque
  • Rare
  • 46 chromosomes dont un chromosome recombinant
  • Caryotype parental indispensable (50 % de formes héritées)

Le risque a priori de trisomie 21 est fonction de l'âge maternel :

Il s'établit à ;

• 1 pour 1 500 naissances à 20 ans
• 1 pour 1 000 à 30 ans
• 1 pour 350 à 35 ans
• 1 pour 100 à 40 ans
• 1 pour 30 à 45 ans.

Le risque pour une femme trisomique 21 d'avoir un enfant trisomique est de 1/3

Lorsqu'un parent porte une translocation équilibrée, les apparentés majeurs de cette personne doivent être informés de leur risque d'être porteurs.

Un caryotype doit leur être proposé

Trisomie 21 :

Les examens paracliniques au diagnostic comprennent :

• Un bilan hématologique (NFS)
• Un bilan thyroïdien
• Une échographie cardiaque et rénale

• Dès l'âge de 3 à 6 mois, une rééducation en psychomotricité peut être prescrite.
  Celle-ci pourra être faite dans le cadre d'un CAMSP (jusqu'à l'âge de 6 ans), d'un SESSAD, ou par un praticien libéral intéressé et formé.

• La rééducation orthophonique peut être ajoutée dès l'âge de 1 an.
  Elle doit être instaurée à l'âge de 3 ans.

• Un suivi de l'enfant par un psychologue peut être utile, surtout après l'entrée en CP et à la puberté.
  La scolarité est adaptée au niveau intellectuel : enseignement habituel avec une auxiliaire de vie scolaire (AVS), ULIS ou IME

Trisomie 21

Un dépistage de l'hypothyroïdie, du diabète, de la maladie cœliaque et de la cataracte sont indispensables tous les 2 ou 3 ans

• L'échographie du premier trimestre (dite de datation) permet la mesure de la clarté de la nuque, normalement inférieure à 3 mm.
• Elle doit être effectuée entre le début de la 11 e SA et la fin de la 13 e SA par un échographiste identifié au sein d'un réseau de périnatalité.
• Un hygroma kystique de la nuque (hygroma colli) est fréquemment associé à une anomalie chromosomique fœtale

Les marqueurs dosés au premier trimestre sont la protéine plasmatique placentaire de type A (PAPP-A) et la fraction libre de la chaîne β de l'hormone chorionique gonadotrope (β-HCG).

Au deuxième trimestre, les marqueurs utilisés sont l'α-fœtoprotéine (AFP), la β-HCG et, parfois, l'œstriol non conjugué

Calcul combiné de risque :

Des algorithmes permettent de moduler le risque a priori de trisomie 21, déterminé par l'âge maternel, en intégrant dans un « calcul combiné » la mesure de la clarté nucale au premier trimestre, les marqueurs du premier trimestre et des éléments correctifs : le poids, le tabagisme, l'origine géographique (européenne/nord-africaine, afro-caribéenne, asiatique), la gémellité…

Le seuil de positivité a été fixé à 1/250 (risque a priori d'une femme de 37 ans).

Trisomie 21 - ADN libre circulant :

Durant la grossesse, dès la 7 ème semaine, la destruction des cellules placentaires fœtales au contact de la circulation maternelle constitue une deuxième source d'ALC (5 à 10 % du total).
Sa demi-vie ne dépasse pas 2 jours.

Trisomie 21 - ADN libre circulant :

Si le fœtus est trisomique, la technique identifie un excès relatif significatif de fragments d'ADN issus du chromosome 21 comparativement aux autres (sensibilité et spécificité > à 99 %)

En 2017, la HAS recommande de proposer le dépistage par NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing) de la T21 aux femmes dont le niveau de risque estimé est compris entre 1 sur 1000 et 1 sur 51 par le dépistage classique.

• Tout dépistage par NIPT normal doit être confirmé par caryotype fœtal qui seul permet de poser un diagnostic de certitude.
• Pour les femmes dont le risque est supérieur ou égal à 1 sur 50, la réalisation d’un caryotype fœtal d’emblée est maintenu mais en intégrant la possibilité pour celles qui le souhaiteraient de réaliser dans un premier temps un test ADN

Trisomie 21- Demande d'IMG :

Pour que la demande soit acceptée, deux médecins appartenant au CPDPN signent une autorisation d'IMG

Trisomie 21

• Des entretiens avec l'équipe en charge de l'IMG permettent d'aborder différents points :
  • Modalités de l'IMG
  • Arrêt de la vie fœtale (à partir de 22 SA)
  • Possibilité de voir le corps
  • Autorisation pour un examen fœtopathologique (nécessite un consentement spécifique, tout comme les études génétiques post mortem)
  • Prise en charge du corps
  • Organisation d'obsèques…

L'aide d'un psychologue est systématiquement proposée à la mère ou au couple.

Le gène FRM1 a différents états : normal, intermédiaire, prémuté et muté :

• La séquence normale compte de moins de 45 triplets
• Entre 45 et 54 triplets, on parle d'allèles non pathogènes intermédiaires car ils sont instables
• La prémutation s'étend de 55 à environ 200 triplets, sans hyperméthylation.
  L'ARN messager allongé est fonctionnel mais instable. Il tend à former des agrégats toxiques dans les noyaux des neurones
• La mutation compte plus de 200 répétitions CGG, ce qui entraîne une modification épigénétique secondaire (méthylation de l'ADN) qui empêche la transcription du messager

L'expansion du nombre de triplets CGG est responsable de trois phénotypes pouvant s'observer dans la même famille :

• La mutation complète est à l'origine d'une déficience intellectuelle dans les deux sexes : le syndrome de l'X fragile
• La prémutation induit deux phénotypes :
  • Une maladie neurodégénérative touchant les adultes de plus de 50 ans : le syndrome FXTAS (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome)
  • L'insuffisance ovarienne avec ménopause prématurée

• Avec une prévalence de 1/4 000 garçons et de 1/5 000 à 1/8 000 filles, le syndrome de l'X fragile explique 2 à 3 % de la déficience intellectuelle.
• Il représente la première étiologie monogénique et la deuxième cause de déficience intellectuelle après la trisomie 21.
• Une femme sur 200 et un homme sur 400 sont prémutés

À partir de 55 triplets, un allongement de la séquence survient à chaque méiose.

Une expansion de 55 à environ 200 triplets sans méthylation du gène FMR1 est appelée une prémutation.
Elle peut être transmise par les deux sexes.
La protéine FMRX est synthétisée, mais l'ARNm trop long forme des agrégats dans les noyaux des neurones sur lesquels ils exercent un effet toxique

Une mutation complète correspond à une expansion supérieure à 200 triplets associée à une hyperméthylation secondaire du locus FRM1, induite par l'expansion.

Ce mécanisme épigénétique bloque la transcription : la protéine FMR1 n'est plus synthétisée

Une mutation complète ne peut être transmise que par une femme mutée ou prémutée.

La transition d'un allèle normal ou intermédiaire au gène muté requiert au moins deux générations et souvent plus (pas de néomutation)

Chez l'homme, l'absence de protéine FRMP est systématiquement responsable d'une déficience intellectuelle, le syndrome de l'X fragile :

• Déficience intellectuelle constante :
  • Retard de développement psychomoteur, en particulier sur le langage
  • Déficience intellectuelle modérée (QI habituellement entre 40 et 50) avec troubles des apprentissages
    
    
• Troubles du comportement :
  • Hyperactivité
  • Timidité avec fuite du regard
    
    
• Troubles du spectre autistique (30 %)
  
  
• Dysmorphie faciale devenant plus évidente avec l'âge :
  • Visage allongé avec de grandes oreilles décollées
  • Macrocéphalie
  • Front allongé, menton long et marqué
    
    
• Signes inconstants :
  • Épilepsie
  • Hyperlaxité ligamentaire
  • Prolapsus de la valve mitrale…
    
    
• Après la puberté : macro-orchidie

X-Fragile

Triade = déficit intellectuel, dysmorphie faciale, macro-orchidie (après la puberté)

Parmi les femmes porteuses d'une mutation complète, des difficultés cognitives de sévérité variable s'observent dans la moitié des cas, en relation avec l'inactivation physiologique plus ou moins biaisée d'un des deux chromosomes X.

Dans la situation la plus défavorable (10 %), la déficience intellectuelle des femmes mutées est similaire à celle des hommes mutés

Prémutation chez les hommes

• Le risque cumulé de développer un syndrome FXTAS est de l'ordre de :
  • 20 % entre 50 et 60 ans
  • 75 % après 80 ans.
  • La précocité et la sévérité des signes sont corrélées au nombre de triplets.
    
    
• Cette maladie neurodégénérative progressive se traduit par :
  • Des tremblements pseudo-parkinsoniens
  • Une ataxie cérébelleuse
  • Un déclin cognitif avec troubles de la mémoire à court terme, dégradation des fonctions exécutives puis démence.
    
    
• Il n'y a pas de traitement curatif

Prémutation chez les femmes :

• La prévalence de l'insuffisance ovarienne prématurée est de 20 % (versus 1 % dans la population générale).
  • Elle conduit à une ménopause précoce (aménorrhée > 4 mois avant 40 ans, avec niveau de FSH post-ménopausique), qui peut donc parfois être le signe révélateur du syndrome au sein d'une famille.
    
    
• Le syndrome FXTAS peut s'observer chez une femme prémutée. Son incidence est faible mais n'a pas été chiffrée

Pour une femme porteuse d'une prémutation, la probabilité de transmettre une mutation complète dépend principalement de son nombre de triplets CGG.

• Elle est moindre si des triplets AGG sont présents.
• Ce risque est nul pour les allèles intermédiaires.
• Elle est très élevée pour des allèles de plus de 110 CGG

X-Fragile :

(Pour une femme mutée ou prémutée ayant un fils muté transmettant donc sa prémutation :)

• Si elle attend une fille, celle-ci a 50 % de risque d'hériter de la mutation complète, dont on sait qu'elle conduit à une déficience intellectuelle une fois sur deux.
• Un homme porteur d'une prémutation transmettra cette prémutation à toutes ses filles

Le conseil génétique est difficile en cas de diagnostic d'une mutation complète chez un fœtus de sexe féminin puisqu'il n'y a pas de moyen de préciser au couple si l'enfant aura une déficience intellectuelle et, dans cette hypothèse, quelle en sera la sévérité.

Compte tenu de la forte probabilité de déficience intellectuelle, une demande d'IMG est acceptable dans cette circonstance

L'alternative au diagnostic prénatal est le diagnostic préimplantatoire.

• Cette technique a pour but d'identifier la présence de la mutation complète sur des embryons obtenus après fécondation in vitro.
• Le diagnostic moléculaire est réalisé sur une seule cellule de l'embryon prélevée au stade morula

X-Fragile - DPN :

• La recherche de la mutation est réalisée :
  • Soit à partir de prélèvement de villosités choriales ou biopsie de trophoblaste (vers 11–12 SA)
  • Soit à partir d'un prélèvement de liquide amniotique (vers 15–16 SA).
    
    
• Un diagnostic de sexe fœtal peut être proposé à 10 SA par la recherche dans le sang maternel de séquence d'ADN fœtal spécifiques du sexe masculin, si le couple n'est demandeur d'un DPN que pour un fœtus de sexe masculin

• Chez un patient ayant un symptôme conduisant à l'hypothèse d'une maladie génétique, un examen génétique ne peut avoir lieu que dans le cadre d'une consultation médicale individuelle.
  • Tout médecin, même non spécialiste en génétique, peut donc prescrire un tel examen, en respectant les obligations mentionnées.

• Le laboratoire ne peut rendre le résultat de ce test génétique qu'au médecin qui l'a prescrit.
  • Il incombe à ce médecin d'informer son patient et de gérer le cas échéant l'information de la parentèle.
  • Le consentement et l'attestation du rendu du résultat doivent figurer dans le dossier

Un test génétique ne peut être prescrit chez un mineur ou chez un majeur sous tutelle que si celui-ci ou sa famille peuvent bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates.

• Il n'est donc permis de tester un enfant non symptomatique que si un résultat anormal pourrait impacter sa prise en charge pédiatrique.
  • Par exemple, vérifier le statut d'hétérozygote pour une maladie récessive ou rechercher une chorée de Huntington ou une prédisposition au cancer du sein (BRCA1) ne sont donc pas autorisés, alors que rechercher une mutation dans le gène de la polypose rectocolique est licite.
  • Exceptionnellement, un mineur asymptomatique peut aussi être prélevé si son résultat est indispensable pour l'interprétation des données familiales

Un médecin peut informer le patient des résultats ayant une conséquence clinique connue sans rapport avec l'indication de la prescription en cas d'identification d'une anomalie génétique dont les conséquences sont susceptibles de mesures de prévention, y compris de conseil génétique, ou de soins, à condition que le patient ait préalablement donné son consentement exprès (item spécifique du consentement).

Ces diagnostics fortuits sont fréquents lors de la réalisation d'examen chromosomique sur puce ADN et dans les tests fondés sur le séquençage de panels de gènes ou d'exomes

• Au moment de la restitution du résultat, le médecin doit dresser la liste des personnes à informer en se fondant sur l'arbre généalogique et le mode de transmission (apparentés du premier et du second degré, en général), et fournir au patient un document explicatif simple que ce dernier pourra diffuser à ses proches.

• Si une personne refuse de transmettre elle-même l'information à ses proches à risque, elle peut autoriser par écrit le médecin à procéder à cette information.
  • Elle est alors tenue de communiquer les coordonnées des intéressés dont elle dispose.
  • Le non-respect de cette obligation est passible de poursuites pénales

Chez une personne asymptomatique mais ayant des antécédents familiaux, un test génétique ne peut être prescrit que dans le cadre d'une consultation médicale individuelle (art. R. 1131-5 du Code de la santé publique).

Cette consultation est effectuée par un médecin œuvrant au sein d'une équipe pluridisciplinaire dotée d'un protocole type de prise en charge et déclarée auprès de l'Agence de la biomédecine