on 16-Feb-2020 (Sun)

We'll start by looking at the three main parts of the UNIX operating system, namely the Kernel, the Shell, and programs.

The UNIX Shell is the interface between the user and the Kernel, which acts as a command line interpreter for UNIX. Simply, it allows UNIX commands and other user-developed programs to be executed by the Kernel. For example, in the Shell, ls is a UNIX command for listing files. It will be interpreted by the Shell and executed when the user enters return. The UNIX Shell starts automatically every time a user logs in to a UNIX-like system. It accepts commands and makes system calls for those commands to be executed. It also provides a programming or shell scripting interface with the Shell environment. To summarize, in UNIX, commands are programs that are executed by the Shell. Each time the Shell receives a command from the user, it communicates the command to the Kernel which in turn creates a process with a unique identifier to run it.

An important feature of UNIX is that everything is represented by a process or a file, even the hard drive volumes. This is why there is no concept of name drives like Windows.

A process is an executing program identified by a unique process identifier that we will often refer to as a PID.

Files are collections of data and are organized in a directory structure. Users and running processes create these files. Directories actually are just special files which contain other files.

Files are organized in a hierarchical structure that looks like an upside-down tree with a root. To reach and work with each file, we go through what we call paths within the tree structure.

When I actually say cat, fruits.txt, I'll see the contents of fruits.txt.

So, how do I know about how to use these Unix commands? There's a Unix utility or command. These are exchangeably used utility or command, they are called utility commands for long. I can use the man command, M-A-N, to stand for manual pages to look up the documentation of any of these commands. So, I can have man ls, man cat.

Another thing is ls actually provides me with a set of switch options. So, I can switch ls to display everything in this directory in long form [ls -l].

I can also say ls minus a which will show me the hidden files and folders in this directory.

Les enquêtes épidémiologiques sont souvent effectuées sur des échantillons parfois représentatifs de la population générale, elles sont soit simplement descriptives, soit analytiques visant à déterminer les facteurs de risque associés à une (enquête cas-témoins*) ou plusieurs maladies (enquête de cohorte*) chez des sujets qui, initialement, en étaient indemnes. Elles visent parfois à déterminer les effets d'une intervention sur des populations ou des groupes de sujets particuliers, reprenant ainsi des méthodes de comparaison proches de celles de l'essai comparatif

Les modalités de sélection de la population, des groupes comparés, la typologie de l'analyse statistique, la présentation des résultats permettent aussi d'acquérir, si besoin, des certitudes quant à la typologie de l'étude présentée dans l'article.

On peut remarquer que dans les essais cliniques, les groupes de population* de patients comparés sont sélectionnés par la définition et l'utilisation de critères d'inclusion*, de non- inclusion* ou d'exclusion*. Une sélection trop forte de la population peut donc entacher les résultats d'un d'essai bien mené montrant une différence mais dont l'applicabilité en popula- tion générale, dans la « vraie vie », pourra être fortement limitée voire sans intérêt

Il est intéressant, dans le flow chart (diagramme de flux*), de noter les nombres de sujets initiale- ment participants à une étude et de regarder comment se font les « pertes » de sujets au cours de l'étude ; sur combien de sujets a porté l'analyse finale. Cette information est importante en termes de validité interne* de l'étude, validité qui est souvent l'objet d'une des questions finales

Y a-t-il de gros biais de sélection de la population ? Biais qui pourrait d'emblée entacher la validité externe* de l'étude en plus de sa validité interne*… Les questions sur les biais* sont très fréquentes, en sachant qu'elles ne doivent pas aller plus loin que les notions de biais de sélection, de biais de classement et de phénomène de confusion

Il est indispensable que la définition de la maladie soit claire et précise, qu'elle corresponde, en règle, à ce qu'on connaît de la maladie dans la littérature scientifique. Elle ne doit ni être floue, ni trop précise… En sus de la définition de la maladie, les auteurs sont susceptibles de préciser des stades ou des niveaux de gravité, des tranches d'âges ou d'autres caractéristiques épidémiologiques. Cela est très important pour la validité externe de l'étude… et peut donc être source d'ins- piration pour des questions, notamment des questions récapitulatives présentées en fin de déroulement du dossier progressif

S'agissait-il d'un score validé (par exemple, un score de qualité de vie) ?

Très souvent, notamment dans les essais cliniques, une question est posée sur les critères de jugement* et leur pertinence, en particulier sur le critère de jugement principal défini dans un essai thérapeutique et/ou les critères de jugement secondaires ou encore sur les caractéristiques étudiées dans une étude épidémiologique. C'est souvent une question permettant de comprendre si l'étudiant a bien cerné la problématique de l'étude. La définition de ces critères est souvent très précise avec de nombreux sous-critères qui se prêtent bien à une question à réponses multiples

Quelles ont été les variables étudiées pour expliquer la variable privilégiée (définie ci-dessus) ?

Ce sont les variables explicatives* ; en règle générale, elles sont constituées :

• de variables permettant de décrire la population ou les groupes échantillonnés en termes démographiques (âge, sexe, sex-ratio, etc.) ;
• des variables potentiellement explicatives de la variable à expliquer, reconnues comme explicatives ou dont l'influence est discutée dans la littérature scientifique ;
• des variables potentiellement explicatives de la variable à expliquer que les auteurs pensent intéressantes à étudier en fonction de leurs nouvelles hypothèses. Ces variables qui définissent souvent l'exposition à des facteurs de risque ou la présence de facteurs potentiellement pronostiques doivent disposer de définitions claires, précises et potentiellement reprendre des définitions admises dans la littérature scientifique.

Les variables étudiées sont une source d'inspiration importante pour poser des questions, notamment sur leur définition, leur qualité, leur validité, leur pertinence clinique, leur reproductibilité pour leur utilisation en pratique courante

Quelles sont les modalités d'analyse en univariée, bivariée et multivariée ?

• Analyse descriptive* : une seule variable étudiée à la fois, c'est ce qu'on retrouve avec la définition d'indicateurs de distribution (moyenne, écart-type, médiane, pourcentages, etc.) dans le tableau de description de la population.

• Analyse bivariée* (parfois abusivement appelée analyse univariée) : l'étude des liens sta- tistiques entre la variable privilégiée à expliquer et les autres variables potentiellement explicatives. On voit parfois apparaître des degrés de significativité seulement lorsque des liens statistiques existent. Elle permet la sélection des variables candidates pour l'analyse multivariée. Selon la typologie de la variable, des tests différents seront appliqués (par exemple, test de Student si variables quantitatives continues, test du chi-2 si variables qualitatives, voire tests non paramétriques).

• Analyse multivariée* : l'étude des liens entre la variable à expliquer et les variables potentiellement explicatives. Elle permet d'étudier l'existence ou non d'interactions entre les variables explicatives. Elle permet surtout de définir des estimations ajustées de paramètres statistiques comme notamment des indicateurs de risque ajustés (risque relatif, rapport de cotes, hazard ratio) et de neutraliser les effets de confusion potentiels

Quels sont les modèles utilisés ?

Selon la typologie du critère de jugement, des modèles différents seront appliqués, par exemple :

• régression linéaire* multiple, si la variable à expliquer est une variable continue
• modèle logistique*, si la variable à expliquer est qualitative à deux (voire à trois) modalités
• modèle de Cox*, si la variable à expliquer est le délai de survenue ou non d'un événement binaire, etc.

Y a-t-il eu des analyses intermédiaires* ? Prévues ou non ? Avec une prise en compte du risque d'inflation du risque alpha* ou non ?

La répétition des tests statistiques entraîne une inflation non maîtrisée du risque alpha* et donc pourrait amener à trouver des différences significatives uniquement du fait du hasard. Cette volonté de maîtrise du risque de première espèce, les modalités d'analyse mises en places (diminution du seuil de significativité, utilisation de tests statistiques protégés, planification des analyses intermédiaires avec des seuils de significativité différents calculés) sont un des critères de validité interne de l'étude présentée

Y a-t-il eu des analyses par sous-groupe ? Étaient-elles prévues ou bien ont-elles été effectuées a posteriori en connaissant les résultats ?

Les analyses par sous-groupe* non planifiées sont souvent considérées comme suspectes. De toutes les façons, elles entachent la généralisation potentielle des résultats, donc la validité externe*. De plus, ces analyses supplémentaires entraînent systématiquement une inflation du risque alpha*, ou risque de première espèce, liée à la répétition des tests

L'analyse a-t-elle été faite en intention de traiter* ou en per-protocole* dans un essai thérapeutique ? Était-ce une hypothèse de biais maximum* ?

Cette question n'a de sens que dans les essais thérapeutiques. Elle est fréquemment posée

Nombre de sujets nécessaires ?

Très souvent, une question est posée sur le nombre de sujets nécessaires* à inclure dans l'étude pour observer une différence cliniquement pertinente.

Souvent, la question porte sur les éléments nécessaires au calcul du nombre de sujets :

• le risque alpha* (le risque de première espèce) ;

• le risque bêta* (le risque de seconde espèce) ou la puissance* (1 – bêta) ;

• l'estimation d'un niveau de référence du critère de jugement* : pourcentage dans le groupe témoin pour une variable qualitative, ou moyenne et sa variabilité (écart-type* ou variance*) pour une variable quantitative (bras témoin) ;

• et, enfin, une différence escomptée observable en termes de pourcentage ou en termes de variation de moyenne selon que le critère de jugement est qualitatif ou quantitatif

Les notions de significativité statistique (interprétation d'une p-value*, d'un intervalle de confiance*), l'interprétation des différentes mesures de risque doivent être maîtrisées.

Des questions sur la taille de l'effet* (effect-size), sur l'effet observé statistiquement et/ou sur l'effet cliniquement pertinent peuvent être posées. Des questions portent presque systématiquement sur la lecture des tableaux et/ou des figures et sur l'interprétation de ces résultats.

Des questions sur l'homogénéité des résultats au sein de divers groupes de population ou lors d'analyses stratifiées sont très fréquentes.

Parfois, une question sur l'interprétation du nombre de sujets à traiter* pour éviter un cas et éventuellement rapporté à son coût évitable peut être posée.

Bien évidemment, l'ensemble des réponses à ces questions se fait par une maîtrise théorique des notions utilisées — elle nécessite donc une certaine compréhension de notions méthodo- logiques et statistiques qui sont parfois complexes — mais aussi par une lecture attentive des résultats et des tableaux et figures de l'article.

Parmi les revues médicales, on distingue les revues sans comité de lecture et les revues avec comité de lecture.

Les manuscrits sont adressés aux éditeurs qui les soumettent pour avis à des reviewers, ou lecteurs, qui restent le plus souvent anonymes pour les auteurs. Selon les avis qu'ils émettent et l'avis du comité de rédaction, le manuscrit est soit refusé, soit accepté sous réserve de modification, soit accepté en l'état, au terme d'une démarche plus ou moins longue. La forme de chacun des types d'articles possibles est définie très précisément (plan, lon- gueur, type de caractères, nombre de figures et de tableaux autorisés) pour chaque revue, dans un document siégeant en général sur les dernières pages de chaque numéro, intitulé « Recommandations aux auteurs »

Éditorial

C'est d'habitude un article écrit, sur commande du comité de rédaction d'une revue, par un auteur considéré comme un « expert » sur le thème proposé. Il n'y a donc, en règle, qu'un seul auteur. Il donne son opinion sur les travaux déjà publiés, éventuellement formule de nouvelles hypothèses

Cas clinique ou fait clinique

Le cas clinique rapporte l'observation d'un patient et la commente assez brièvement. C'est un manuscrit de 4 à 6 pages dactylographiées maximum. Il doit apporter des éléments nouveaux sur la physiopathologie, l'expression clinique, les modalités diagnostiques ou la thérapeutique

Lettre à la rédaction

La lettre à la rédaction est une lettre adressée à l'éditeur de la revue afin qu'elle soit publiée. Il s'agit soit d'un cas clinique court, soit de résultats préliminaires d'une étude qui semblent prometteurs, soit, enfin, de commentaires, parfois de critiques, par rapport à un article pré- cédemment publié dans la revue. Certaines revues n'acceptent que ce dernier type de lettres. Un des avantages de ces lettres est qu'en règle, la publication est rapide. Le texte est court (moins de 2 pages) avec peu de références bibliographiques

Revue générale

C'est une gageure. Il s'agit de l'analyse critique de l'ensemble des travaux sur un thème donné. La revue doit être la plus complète possible — plusieurs centaines de références bibliogra- phiques peuvent être citées. Le thème doit être très précis et bien défini. La bibliographie a été effectuée et sélectionnée sur des critères qui doivent être clairement énoncés. Elle doit être la plus exhaustive possible avec le problème d'éventuels biais de non-publication. La méthodologie et la validité des travaux rapportés doivent être discutées. C'est un travail collectif qui devrait être effectué par plusieurs experts : réservé aux seniors ! Dans l'esprit, c'est elle qui a donné naissance à la publication de conférences de consensus.

Point de vue

C'est une forme intermédiaire entre la revue générale et l'éditorial. Elle est le plus souvent proposée par des auteurs reconnus comme des experts sur le sujet. C'est l'état de l'art sur la question, à partir des progrès faits ces dernières années — publiés dans la littérature médicale — et des propres expériences des auteurs. Cela représente une occasion, pour le lecteur, de clarifier son point de vue et l'auteur doit donc s'efforcer d'expliquer les contradictions apparentes. Les références sont limitées à quelques dizaines, selon les recommandations de la revue, per- mettant le choix de celles qui sont considérées comme les plus pertinentes

Analyse commentée

C'est un format très particulier, court (2 à 3 pages), qui consiste à rapporter et à commenter des articles parus dernièrement dans d'autres revues et souvent considérés par les spécialistes de la thématique concernée comme importants

Article didactique

Le but est d'apporter des connaissances dans le cadre de la formation continue au lecteur. C'est un article pédagogique qui doit se mettre à la portée d'un lecteur « naïf » en ce qui concerne le sujet traité. Il donne, en règle, des conseils de lecture et une bibliographie pour ceux qui voudraient en savoir plus

Article original

C'est un document qui expose un travail de recherche fondamentale, de recherche clinique ou de recherche épidémiologique. Les auteurs — souvent issus de plusieurs disciplines — y rapportent leurs méthodes d'investi- gation, de suivi, donnent leurs résultats et les discutent par rapport à l'état des connaissances actuelles sur le sujet. C'est ce type d'article qui est utilisé en LCA pour les ECNI

Méta-analyse

C'est un article qui expose un travail de recherche fondé sur une démarche statistique permet- tant de combiner les résultats d'une série d'études indépendantes portant sur un problème donné. La méta-analyse permet une analyse plus précise des données par l'augmentation du nombre de cas étudiés et, en général, permet de tirer une conclusion globale. Cette démarche est largement utilisée en médecine pour l'interprétation globale d'études cliniques parfois contradictoires. Elle permet aussi de détecter les biais de méthode des études analysées mais peut, néanmoins, être elle-même sujette à un biais de non- publication, les chercheurs ayant moins de possibilités pour publier une étude concluant à une absence de résultat

Auteurs et lieu d'exercices

En règle, on donne le nom et l'initiale du prénom (les initiales en cas d'homonymie) des auteurs, dans un sens déterminé par le comité éditorial dans les « Recommandations aux auteurs ».

Le premier auteur est celui qui a réalisé l'essentiel du travail ou qui l'a dirigé. C'est lui qui a assuré la rédaction du manuscrit.

Les autres auteurs doivent avoir soit participé au travail présenté, soit participé à la rédaction, soit aux deux. Le système standard de citation des références fait qu'on ne cite tous les auteurs que si leur nombre est inférieur à sept, et seulement les six premiers puis la mention « et al. », lorsque ce nombre est supérieur à six. Le nom du chef de service ou du « directeur » de la recherche apparaît en général en dernière position. Il assume la responsabilité de ce qui est écrit et apporte sa caution quand les premiers auteurs ne sont pas encore connus

Introduction

Elle doit donner envie au lecteur potentiel de poursuivre sa lecture.

Le temps des verbes utilisés est le présent pour l'exposé des données actuellement admises dans la communauté scientifique et dans la littérature — les affirmations au présent appellent naturellement une ou des références bibliographiques.

Le passé est utilisé pour rapporter les faits passés : • « Martin et al. ont montré que… » • « Le but de notre étude était de démontrer la supériorité du… » Au moment de la rédaction, la recherche est terminée : l'analyse a été effectuée

Matériel et méthode

C'est souvent ce chapitre qui permet d'évaluer la rigueur scientifique du travail présenté. Les verbes doivent être au passé — même s'il peut s'agir d'un passé récent…

• la méthodologie de l'analyse univariée* :

– les tests statistiques utilisés pour les comparaisons ou l'étude des liens des variables deux à deux : test « t » de Student pour les variables quantitatives, test du chi-2 de Pearson pour les variables qualitatives, comparaison des deux courbes de survie de Kaplan-Meier par le test du log-rank 1 ;

– les seuils de significativité : en règle, le seuil choisi est p = 0,05

• la méthodologie de l'analyse multivariée*, dans laquelle on précise :

– le modèle utilisé : régression logistique*, analyse de variance*, de covariance*, régression linéaire*, analyse discriminante de Fisher, modèle de Cox* ;

– les seuils de sélection des variables d'entrée et de sortie, l'étude des interactions : en règle, le seuil choisi est p = 0,10 ou p = 0,20 ; pour les interactions, on précise si elles ont été testées ou non et, si oui, lesquelles ;

– les variables de confusion potentielles forcées a priori : par exemple, on fait une étude pronostique sur les données d'un essai thérapeutique dont on sait que le traitement a influencé le pronostic ; l'étude des autres facteurs pronostiques ne peut se faire qu'en neutralisant cet effet (ajustement) : on inclura donc, de manière obligatoire, le traite- ment dans le modèle, afin que les effets des variables pronostiques potentielles testées en tiennent compte

Ces résultats sont présentés sous forme de combinaison :

• de texte ;

• de figures ;

• de tableaux.

Ces trois formes sont complémentaires et non redondantes : on ne répète pas dans le texte les résultats d'un tableau. Le texte sert simplement à expliquer dans quel tableau sont quels résultats et comment s'en fait la lecture. Pour les figures et les tableaux, il existe des règles très précises de présentation, précisées dans les « Recommandations aux auteurs ».

Discussion

La discussion comporte, en règle, trois objectifs :

• la règle d'usage est de commencer par le premier qui est de dire si le but énoncé à la fin de l'introduction a été atteint ou pas. Cela implique donc de résumer les principaux résultats : c'est la seule redite admise dans l'article. Cela permet de situer l'apport du travail présenté par rapport à ce qui était déjà connu dans la littérature ;

• le deuxième objectif de la discussion est de porter un jugement critique sur la qualité et la validité des résultats. Les nouveautés sont-elles logiques ? La population était-elle de taille suffisante pour pouvoir tirer des conclusions (puissance* de l'étude) ? Le schéma expérimental de l'étude était-il le plus adapté pour répondre à la question posée ? Certains résultats ne sont-ils pas liés à l'existence de biais* ? C'est un des points clé de la discussion, c'est souvent là que le lecteur peut se faire une idée tant sur la validité interne* que sur la validité externe* de l'étude. Mais, attention, une autocritique trop sévère pourrait favoriser le refus du manuscrit par les reviewers et le comité de rédaction !

• le troisième objectif de la discussion est de comparer les résultats à ceux d'autres auteurs. Les résultats sont-ils conformes à ce qui était déjà connu ? Une présentation sous forme de tableaux comparatifs permet souvent une synthèse. S'il existe des discordances, comment peuvent-elles s'expliquer ? Si on doit critiquer le travail d'autres auteurs, il faut que cette critique soit scientifique et objective ! La taille de la discussion ne doit pas excéder la moitié de la longueur totale de l'article.

Un standard tend à se généraliser, c'est celui des normes de Vancouver :

• référence d'un article :

– Dupont JP, Durand P, Martin G. Comment écrire une référence d'article aux normes de Vancouver. N Eng J Med. 2001 ; 12 :1045–8.
– Auteur(s) (moins de sept, sinon les six premiers puis « et al. »). Titre de l'article. Abréviations standardisées du titre du journal. Année ; Volume (éventuellement numéro) : Première et dernière pages séparées par un tiret (les premiers chiffres communs peuvent être omis dans le second nombre) ;

• référence d'un livre :

– Morabia A. Épidémiologie causale. Genève: Éditions Médecine et Hygiène ; 1996.
– Auteur(s). Titre du livre. Ville : Éditeur commercial ; Année de parution.

• référence d'un chapitre de livre :

– Tonneau D. Quality Management in French Hospital. In: Kimberly J, Minvielle E, editors. The Quality Imperative. London : Imperial College press ; 2000. p. 31–46.
– Noms des auteurs du chapitre. Titre du chapitre. In : Noms du ou des rédacteurs, suivis de « editors ». Titre du livre. Ville : Éditeur commercial ; Année de parution. Pages du chapitre.

Toutefois, chaque revue reste libre de la présentation de la bibliographie et des modalités d'appel dans le texte de l'article. Toutes ces exigences propres à la revue sont définies dans le chapitre « Recommandation aux auteurs » siégeant, en règle, en fin de numéro de chaque revue ou sur le site Internet de la revue

La phase de lecture doit rester limitée en temps — environ une demi-heure (jamais plus de trois quarts d'heure) :

• première lecture (environ 10 minutes) : c'est la prise de contact avec le texte. C'est une phase d'imprégnation. Vous devez comprendre « l'enjeu » de l'article, quel(s) message(s) l'auteur, au moyen de son étude, veut faire passer ;

• deuxième lecture (environ 20 à 30 minutes) : vous pouvez souligner ou surligner les mots importants. Vous pouvez encadrer les mots-liens qui marquent les articulations logiques (mais, cependant, en effet, en outre, ainsi, soit, ou, or, afin de, sauf, si, etc.). C'est une phase de prise de notes au brouillon. On détermine le plan du texte et ses enchaînements d'idées. C'est la phase de sélection des éléments à rapporter dans le résumé pour ne pas s'écarter trop du texte original. C'est aussi la phase de hiérarchisation de ces éléments, qui permettra au final de se centrer sur l'essentiel

Un travail scientifique conduisant à un article original publié peut poursuivre plusieurs objectifs parmi les suivants :

• étudier la fréquence* et la répartition d'un problème de santé (épidémiologie descriptive*) à un moment donné :
  • – une étude descriptive transversale* ou longitudinale* ;
  • – éventuellement plusieurs études transversales répétées dans le temps pour suivre l'évolution temporelle du phénomène ;
• • rechercher les facteurs de risque d'une maladie (épidémiologie* causale, étiologique ou analytique), avec plusieurs possibilités qui varient en fonction de la maladie et des moyens disponibles :
  • – une étude cas-témoins* ;
  • – une étude exposés-non exposés* ;
  • – une étude de cohorte* ;
• • rechercher des facteurs prédictifs (pronostiques*) de la survenue d'une complication (événement* ou rechute ou décès) lors de l'évolution d'une maladie :
  • une étude pronostique ;
• • étudier l'intérêt d'un nouvel examen diagnostique par rapport à un examen de référence :
  • une étude d'évaluation d'une méthode diagnostique ;
• • évaluer l'intérêt d'un nouveau médicament :
  • un essai thérapeutique* ;
• • évaluer l'intérêt d'une intervention en santé (action de dépistage*, action de prévention*) :
  • – une enquête d'observation avant-après ;
  • – une enquête d'observation ici-ailleurs ;
  • – un essai d'intervention

But

Ce type d'étude, utilisé dans un but descriptif, consiste à réaliser une « photographie » d'un problème de santé. Il vise à obtenir une estimation* d'un indicateur de santé*, ainsi que son intervalle de confiance*

Principe

Sont recueillies simultanément des informations relatives à une maladie et éventuellement à des facteurs de risque*, dans une population* déterminée. Le nombre de cas existant au moment de l'enquête est comptabilisé : ce sont les cas prévalents. L'indicateur de santé pertinent est la prévalence*. Le recueil des données se fait le plus souvent sur une courte période, voire sur un jour donné

Utilisation en surveillance épidémiologique

Ces enquêtes sont parfois répétées dans le temps, par exemple enquête de prévalence* des infections nosocomiales chaque année dans les hôpitaux.

Si elles sont répétées, elles permettent de suivre l'évolution du phénomène au cours du temps. Limite La prévalence d'une affection dépend à la fois du nombre de cas incidents et de la durée de la maladie ; une variation peut s'expliquer par l'un ou l'autre de ces facteurs.

But

Dans le cadre de la surveillance épidémiologique, ce type d'étude permet de comptabiliser les nouveaux cas d'une maladie (ou d'une complication) apparus durant une période donnée et de suivre son évolution au cours du temps

Principe

La population* surveillée est clairement déterminée en termes de géographie et de période. Chaque apparition de nouveaux cas (cas incidents) est enregistrée au fur et à mesure de manière prospective*. De même, on enregistre de manière régulière dans le temps (par unité de temps : jour, semaine, mois, année) des expositions* à des facteurs de risque, comme le nombre de jours passés sous assistance respiratoire d'un patient, dans un service de réanimation, l'exposant à la survenue d'une infection respiratoire nosocomiale.

Indicateurs obtenus

À partir de ces données, on calcule l'incidence, c'est-à-dire un taux dont le numérateur est le nombre de cas incidents. En fonction du dénominateur (nombre de personnes exposées, nombre de personnes-temps d'exposition, etc.), on calculera des taux d'incidence* ou des taux de densité d'incidence*. Ces taux* peuvent être soit des taux bruts* (taux global d'infections dans un service), soit des taux spécifiques* (taux de densité d'incidence d'infection sur cathéter en réanimation). Limites Le recueil des nouveaux cas d'une affection est difficile ; certains cas n'ont pas recours aux soins ; les critères de définition des cas peuvent évoluer au cours du temps ou selon le lieu

Exemple

Registre de cancer, sur une zone géographique, le plus souvent un département. Tous les nouveaux cas d'un cancer déterminé sont enregistrés à partir de multiples sources (certificat de décès, anatomopathologiste, chirurgiens, cancérologues, etc.) afin d'être exhaustif. Ce taux d'incidence pourra être calculé en rapportant le nombre de nouveaux cas aux données de popula- tion issues des recensements de population détenus par l'Insee. Ce type de données pourra permettre, par exemple, de regarder si l'accident de Tchernobyl a eu ou non une influence sur la survenue des cancers de la thyroïde.

But

Une enquête de pratiques consiste à observer les pratiques de soins des professionnels dans leur environnement habituel, et non l'état de santé de personnes ayant ou non recours aux soins

Objectifs

Les enquêtes de pratiques poursuivent un ou plusieurs objectifs, qui doivent être explicités a priori : • connaître les pratiques effectivement adoptées par les professionnels vis-à-vis d'une situa- tion clinique donnée, par exemple avant d'élaborer des recommandations pour ces pra- tiques, pour identifier les différences entre professionnels ; • évaluer l'utilisation en routine d'une technologie médicale : conditions de réalisation, carac- téristiques des opérateurs et des malades, indications, préparation à l'examen, tolérance ; • évaluer l'impact de la diffusion de recommandations ou d'un autre événement susceptible d'influencer les pratiques : modification de la rémunération, de l'organisation des soins, introduction d'une innovation, etc. ; • évaluer le degré de mise en œuvre de références dans les pratiques en routine ou à l'occa- sion d'un incident (audit clinique) ; • recouper des estimations* de prévalence* ou d'incidence* d'une affection (lorsqu'elle est associée à une pratique de soins spécifique) ; • analyser les facteurs influençant une pratique de soins

Enquête déclarative ou factuelle

Le recueil des données de pratiques de chaque professionnel peut être : • factuel : les données proviennent d'une source objective comme le dossier des malades, les examens de laboratoire, etc. ; c'est la méthode la plus rigoureuse lorsqu'elle est possible ; • déclaratif : chaque professionnel indique la pratique qu'il pense avoir, son opinion à ce sujet, sans recoupement avec une mesure objective ; il peut répondre par entretien, par téléphone ou par courrier.

Enquête rétrospective* ou prospective*

Lorsqu'il existe une source de données liée à la pratique en question, on peut effectuer un recueil rétrospectif* de données portant sur les pratiques passées : • dossiers du malade et ses pièces : examens biologiques, imagerie, dossier de soins, ordon- nances, etc. ; • certificats réglementaires, etc. ; • données d'activité recueillies en routine comme le programme de médicalisation des sys- tèmes d'information, livre de bloc opératoire ou de salle de naissance, certificat de santé à la naissance, etc. ; • fichiers de gestion (facturation, protection sociale, etc.). Cette méthode a l'avantage, lorsqu'elle est possible, de la rapidité ; inversement, la qualité est tributaire de celle du support utilisé

Dans d'autres cas, un recueil prospectif* de données est nécessaire, en utilisant un questionnaire rempli par un enquêteur en face-à-face (observation ou interrogation) ou, encore, par le profes- sionnel lui-même (auto-évaluation). Dans ce cas, une pratique ainsi décrite peut être modifiée par l'observation (« effet Hawthorne »), et le professionnel n'a pas toujours le recul nécessaire pour décrire sa propre pratique

Population-cible* et échantillon*

Le choix de la population-cible*, point important, est déterminé par les objectifs de l'étude. On doit être attentif à définir cette population* dans l'espace (variations géographiques), dans le temps (variations saisonnières, hebdomadaires, tendances) et surtout à préciser les professionnels concernés (hospitaliers, libéraux, spécialisés ou non, mode d'exercice, etc.). L'échantillon* constitué pour l'enquête doit être représentatif* de la population-cible* visée, en particulier pour les facteurs qui peuvent influencer les pratiques. Le meilleur procédé permettant d'assurer cette représentativité est le tirage au sort* dans la popu- lation-cible*, mais cette opération nécessite une base de sondage de bonne qualité, et elle peut être lourde. Les autres modes d'échantillonnages* (quota, professionnels ou cas consécutifs, etc.) ne permettent pas de garantir la représentativité. Il est difficile d'obtenir un échantillon* couvrant une année entière ou l'ensemble du pays ; souvent, les profes- sionnels ne participent pas en grand nombre aux enquêtes, avec un risque* de biais* de sélection lié aux non-réponses. La taille de l'échantillon doit être calculée pour permettre la précision souhaitée pour les résul- tats de l'enquête.

Références de pratique

Lorsque la pratique observée ou déclarée est comparée à une référence admise, il s'agit d'un audit. La référence de pratique utilisée peut être un simple avis d'expert, une recommandation scien- tifique (conférence de consensus, recommandation pour la pratique clinique), une norme réglementaire, un protocole particulier

Lorsque l'enquête s'intègre dans un audit ou une mesure d'impact, un calendrier prévisionnel sera défini pour la reconduction ultérieure de la même enquête après les actions correctives. Une enquête de pratique peut être facilement mal perçue des professionnels, peu enclins à faire l'objet d'un jugement critique ; un effort spécifique de communication avant l'enquête (pour expliquer ses objectifs et sa méthode), pendant celle-ci (déroulement) et surtout après (résultats, interprétations) s'avère essentiel. La possibilité d'associer des professionnels à l'orga- nisation est un atout essentiel. Le calendrier doit tenir compte : • de la fréquence* des consultations des patients concernés par la pratique étudiée ; • des événements* marquants dans le domaine étudié (tenue de réunions scientifiques, communication médiatique, conférence de consensus, mesures touchant le rembourse- ment des actes, etc.) ; • des contraintes liées à l'activité des professionnels, qui disposent souvent de peu de temps

Interprétation et utilisation

Les biais potentiels dans les enquêtes de pratiques sont nombreux : biais* d'échantillonnage*, biais* de mesure et facteurs de confusion*.

Certaines méthodes permettent de contrôler ces biais*. Mais certains biais* peuvent échapper au contrôle et ne seront découverts qu'a posteriori. Les informations fournies par une enquête de pratique varient en importance et en qualité, selon le type d'approche, la source de données utilisée, l'échantillon sélectionné. Les résultats doivent être confrontés aux informations obtenues par d'autres voies (synthèse de la littéra- ture, étude expérimentale, consensus d'experts, etc.).

But

Le but est de mettre en évidence des facteurs de risque* d'une maladie en comparant de deux groupes de sujets : des malades représentatifs* de la population des malades, et des témoins, indemnes de la maladie étudiée, censés avoir une représentativité de la population générale

Choix des cas

Afin d'être sûr que les cas soient bien des sujets malades, il faut utiliser, si possible, des critères objectifs, mesurables, pour définir la maladie étudiée (classification internationale, critères dia- gnostiques de sociétés savantes, etc.). Lorsque la fréquence* de la maladie est faible, c'est souvent le seul type d'enquête qui permet de disposer d'un nombre important de malades

Choix des témoins

La sélection des témoins peut se faire à partir de la population générale ou à partir de patients pris en charge à l'hôpital. Il faut s'assurer que les témoins et les cas proviennent bien du même type de population* et sont sélectionnés sur la même période

Il est souvent difficile de choisir de « bons » témoins. En théorie, pour pouvoir faire un raisonnement d'inférence*, il faudrait que les témoins soient représentatifs de la population sur laquelle on veut extrapoler les résultats.

Un mauvais choix des témoins peut exposer à de nombreux biais* (erreurs systématiques) appartenant à la famille des biais de sélection*

Déroulement de l'enquête

Une fois constitués les groupes des cas et des témoins, l'enquête comporte un recueil de données standardisé dans ces deux groupes (pour éviter les biais de mesure), portant sur des caractéristiques ou des événements passés (rétrospectifs), dans chaque groupe

Faut-il apparier* les cas et les témoins ?

Certaines variables peuvent être liées à la fois à la maladie et aux facteurs de risque* étudiés. Ce sont des facteurs de confusion* potentiels.

Par exemple, lorsqu'on étudie la relation entre la consommation d'alcool et la survenue d'un cancer de l'œsophage, il faut tenir compte de la consommation tabagique des patients. En effet, il est admis que le tabac est un facteur de risque de survenue de cancer de l'œsophage et que la consommation de tabac est souvent liée à la consommation d'alcool. Donc, le tabac peut être un facteur de confusion qui va gêner dans l'étude de la relation alcool-cancer de l'œsophage. Il faut donc rendre semblables les cas et les témoins de l'étude pour ce qui est de leur consom- mation de tabac. Cela veut dire que, pour chaque cas inclus, on choisit un témoin qui fume autant — remarque : la répartition du tabagisme étant la même dans les deux groupes, on a neu- tralisé l'effet du tabac et on ne pourra donc pas tester son influence sur la survenue de la maladie.

Cette technique d'échantillonnage* qui consiste à choisir un témoin ressemblant au cas — pour un (ou des) critère(s) déterminé(s) — est l'appariement*. Classiquement, on apparie sur les données sociodémographiques (âge, sexe, etc.) et éventuellement sur des facteurs de confusion* déjà identifiés dans la littérature — d'où l'intérêt d'une bonne analyse bibliogra- phique préalable

Mesure de l'association facteur de risque-maladie

La mesure de l'association* entre un facteur de risque* et la maladie est exprimée par l'esti- mation* de l'odds ratio* (OR) et de son intervalle de confiance* (IC)

L'étude des associations entre facteurs de risques* potentiels et maladie se fait d'abord facteur par facteur en analyse univariée*. Puis, ces facteurs sont combinés dans une analyse* multivariée*, en général à l'aide d'une régression logistique*. Cette analyse* permet l 'estimation* des odds ratios* ajustés, l'effet de chacun des facteurs étant ajusté sur les effets des autres facteurs présents dans le modèle final. L'odds ratio est une approximation du risque relatif satisfaisante lorsque la maladie est rare dans la population (< 5 %). Le risque relatif ne peut pas être calculé dans une enquête cas-témoins

But

Le but est d'étudier la relation entre un facteur de risque* suspecté et la survenue d'une (ou plusieurs) maladie(s) en suivant au cours du temps deux groupes de sujets : des exposés et des non exposés à ce facteur

Principe

La variable* à expliquer est ici la survenue d'une (ou plusieurs) maladie(s). Une des variables* potentiellement explicatives de survenue de la maladie est le facteur d'exposition* étudié. On constitue donc deux groupes : • un groupe de sujets exposés au facteur étudié ; • un groupe de sujets non exposés au facteur étudié. En cours d'étude, on enregistre les cas incidents de la (ou des) pathologie(s) étudiée(s). Un point capital est l'absence de la maladie étudiée dans les deux groupes lors de l'inclusion des sujets dans l'étude

Mesure de l'exposition

Comme il est important de définir la maladie dans une enquête cas-témoins, il faut, dans une enquête exposés-non exposés*, bien définir l'exposition*, à partir de plusieurs informations (durée, intensité, nature, date de début et date de fin de l'exposition, paramètres biologiques, etc.). On pourra ainsi préciser l'exposition et en définir éventuellement plusieurs niveaux d'importance

Suivi des groupes

Le suivi se fait en général sur une période relativement longue au cours de laquelle tout nouveau cas de maladie est enregistré. Le recueil des données est donc prospectif*. Bien entendu, il doit être rigoureux et identique dans les deux groupes afin de limiter le nombre de sujets perdus de vue*. C'est la difficulté majeure !

Déroulement de l'enquête

Une fois constitués les groupes des exposés et des non exposés, l'enquête comporte un recueil de données standardisé dans ces deux groupes (pour éviter les biais de mesure) au cours du suivi (prospectif), portant sur la survenue éventuelle de la maladie dans chaque groupe

Mesure de l'association facteur de risque-maladie

La surveillance de l'apparition éventuelle de la maladie dans chacun des deux groupes per- met de mesurer l'incidence* de la maladie chez les exposés et l'incidence de la maladie chez les non exposés. La mesure de l'association* entre le facteur d'exposition* et la maladie est exprimée par le rapport de ces deux incidences : incidence chez les exposés sur incidence chez les non exposés.

Ce rapport est nommé « risque relatif* » (RR). En règle, son intervalle de confiance* sera également donné. Comme dans les études cas-témoins, l'estimation* de l'odds ratio* et, en règle, de son inter- valle de confiance*, est également possible. Toutefois, si la fréquence* de la maladie est éle- vée, l'estimation du risque par l'OR peut malheureusement diverger assez fortement de celle donnée par le RR

Les sujets des deux groupes, exposés et non exposés, sont également susceptibles d'exposition à des facteurs dont certains peuvent être notoirement connus pour influencer le risque de survenue de la maladie. Il sera donc nécessaire d'en tenir compte par une analyse multivariée*, en général à l'aide d'une régression logistique*. Cela permettra l'estimation de l'odds ratio du facteur d'exposition ayant défini l'échantillonnage, ajusté sur les effets des autres facteurs, présents dans le modèle final, qui auraient pu jouer un rôle de confusion dans cette étude privilégiée du lien entre facteur d'exposition et maladie(s

But

Le but est de rechercher des facteurs de risque* de survenue d'une (ou de) maladie(s) ou de ses complications, en suivant une cohorte* de sujets*. Une cohorte est un ensemble de sujets, présentant en commun une caractéristique

Principe

Contrairement aux enquêtes « exposés-non exposés », ici, un seul groupe de patients ayant des caractéristiques communes est constitué. Ces caractéristiques peuvent être : • un critère médical (cohorte de patients infectés par le VIH de San Francisco) ; • un critère géographique (cohorte de Framingham, la totalité des habitants de cette petite ville des États-Unis) ; • l'appartenance à un groupe professionnel (cohorte des gardiens de la paix de Paris : enquête prospective* parisienne) ou à une entreprise (cohorte GAZEL : salariés d'EDF-GDF). Ce type d'étude permettra l'étude du lien entre plusieurs facteurs d'exposition* ou de risque* et la survenue d'une ou plusieurs maladies

Les cohortes sont, en règle, de taille importante, avec un suivi des plus rigoureux, nécessitant une infrastructure lourde : elles sont souvent les enquêtes d'épidémiologie analytique* les plus « riches » en termes d'apports aux connaissances scientifiques. Elles sont également les plus coûteuses

Déroulement de l'enquête

Une fois la cohorte constituée, elle fait l'objet d'un recueil prospectif de données standardisées (pour éviter les biais de mesure) au cours du suivi, portant sur la survenue éventuelle de la maladie (figure 3.3). Dans certaines circonstances exceptionnelles, on peut disposer des données d'expo- sition et des données d'incidence de manière rétrospective, notamment en médecine du travail

Les études de cohorte permettent également d'étudier l'influence d'événements* nouveaux ou d'expositions nouvelles apparus au cours du suivi sur l'état de santé de sujets de la cohorte

La mesure de l'association* entre le facteur d'exposition* étudié et cette maladie donnée est exprimée par le rapport de ces deux incidences : incidence chez les exposés à un facteur de risque* potentiel sur incidence chez les non exposés. Ce rapport est nommé « risque relatif* » (RR). En général, son intervalle de confiance* sera également donné.

Comme dans les études cas-témoins, l'estimation de l'odds ratio* (OR) et, en règle, de son intervalle de confiance*, est également possible. Toutefois, si la fréquence* de la maladie est élevée, l'estimation du risque par l'OR peut diverger assez fortement de celle donnée par le RR

But

Le but est de rechercher des facteurs prédictifs (ou pronostiques) de survenue d'un événe- ment* (complication, récidive ou décès) en suivant un groupe de sujets porteurs d'une affec- tion précise, dont on veut connaître le devenir ou pronostic

Principe

On travaille ici sur un seul groupe de sujets malades, définis par des critères d'inclusion* et de non-inclusion*. Ces critères permettront de mieux caractériser la population-cible* des malades sur lesquels on cherchera à généraliser les résultats obtenus. La variable* à expliquer est ici l'apparition d'une complication : on recherche des facteurs prédictifs (ou pronostiques) en comparant l'incidence des complications chez les malades pré- sentant un facteur et chez ceux ne présentant pas ce facteur

Facteurs prédictifs (ou facteurs pronostiques)

Les facteurs prédictifs ou pronostiques peuvent être des données sociodémographiques, cliniques, biologiques ou histologiques, voire des scores (combinaisons de données).

Trois points importants sont à retenir :

• on sélectionne les facteurs les plus pertinents ; en effet, pour ce type d'analyse* statistique, seul un nombre limité de variables peut être testé : par exemple, si une étude porte sur cent décès, on peut étudier environ dix facteurs — règle arbitraire mais assez juste en pratique ;
• on recueille de façon systématique les facteurs pronostiques déjà connus et validés dans la littérature, sinon on s'expose à des biais* de confusion
• on choisit comme nouveaux facteurs pronostiques d'intérêt possibles plutôt des facteurs mesurables en routine, possédant un « sens clinique » pour pouvoir appliquer les résultats de l'étude à la pratique courante

Mesure de l'association entre facteur et complication

Le plus souvent, la survenue d'une complication est liée au temps : toutes choses égales par ailleurs, cette survenue est d'autant plus fréquente qu'on dispose d'un recul plus important. Or, les malades ont souvent des reculs très différents : ceux diagnostiqués depuis longtemps ont évidemment un recul plus important. En pratique :

• soit on recherche des facteurs pronostiques précoces (par exemple, mortalité à un mois).

Dans ce cas, on dispose de ce recul précoce chez tous les patients, y compris les plus récents : on peut négliger le temps. L'analyse univariée* permet d'estimer le risque relatif* (RR) ou l'odds ratio* (OR) associé à chaque facteur étudié ; dans un second temps, une analyse multivariée* (régression logistique) permet d'étudier les facteurs indépendants de survenue de complication, l'influence de chaque facteur pronostique étant estimée par un odds ratio ajusté (ORa). Cette dernière analyse peut permettre la construction d'un score pronostique (par exemple, score de Glasgow pour les comas)

• soit on recherche des facteurs pronostiques à distance (par exemple, mortalité à deux ans).

Dans ce cas, on dispose de ce recul chez certains patients mais pas chez tous : la prise en compte du temps est indispensable. L'analyse univariée* repose sur l'étude des courbes de survie* (actuarielle ou de type Kaplan-Meier : cf. plus loin). Pour chaque variable étudiée, le risque de survenue d'une complication est estimé par un risque relatif (RR). Une analyse multivariée* (modèle de Cox*) permet d'étudier les facteurs indépendants de survenue de complication, l'influence de chaque facteur pronostique étant estimée par un risque relatif* ajusté (RRa). Cette dernière analyse peut aussi permettre la construction d'un score pronostique.

But

Ce type d'étude vise à étudier la validité d'un nouvel examen diagnostique par rapport à un (ou des) examen(s) de référence, le gold standard*

Principe

Le principe est de comparer les résultats du nouvel examen diagnostique à ceux obtenus par le gold standard. L'examen de référence permet d'avoir un diagnostic incontestable. Il peut s'agir d'un examen histologique ou de l'association de plusieurs examens. En pratique, on applique l'examen diagnostique de référence à l'ensemble des sujets. Cela permet de les classer en deux groupes : les malades et les non malades. On teste ensuite la capacité du nouvel examen à détecter les sujets malades et les sujets sains, ce qui donne quatre groupes : vrais positifs, faux positifs, vrais négatifs et faux négatifs. La lecture et l'interprétation des résultats de chaque examen doivent être faites par des per- sonnes (juges) différentes (gage de fiabilité) et sans connaissance des interprétations de l'autre

Attention

Avant d'évaluer « l'efficacité » d'un nouvel examen diagnostique, il faut s'assurer qu'il a fait la preuve de sa qualité technique et de sa fiabilité

La sensibilité* (Se) et la spécificité* (Sp) sont des caractéristiques propres de l'examen, indépendantes de la population* à laquelle s'applique le test

Performances de l'examen diagnostique

Les performances du nouvel examen sont définies par les proportions de patients correctement diagnostiqués par cet examen (sensibilité* : Se ; spécificité* : Sp) et par les probabilités* que le nouvel examen conduise à un diagnostic correct (valeur prédictive positive* : VPP ; valeur prédictive négative* : VPN)

À l'inverse, les valeurs prédictives positive et négative* (VPP et VPN) varient en fonction de la prévalence* de la pathologie à diagnostiquer dans l'échantillon* étudié. En clair, plus la fréquence de la maladie augmente, plus la VPP augmente et la VPN diminue. Cela montre l'importance du choix de l'échantillon* sur lequel est testé le nouvel examen. La généralisation des résultats obtenus ne peut se faire que si l'échantillon* est représentatif* de la population* à laquelle on veut appliquer le nouvel examen

L'ampleur du changement, de la probabilité d'être porteur d'une maladie donnée qu'un patient avait avant le test, à cette probabilité modifiée par la connaissance du résultat du test varie avec le rapport de vraisemblance du test en question.

Plus le rapport de vraisemblance d'un test positif est grand et plus le rapport de vraisemblance d'un test négatif est petit, et plus le test est cliniquement utile (tableau 3.2).

Plus le rapport de vraisemblance d'un test positif est élevé, plus il permet de confirmer la maladie.

Plus le rapport de vraisemblance d'un test négatif est petit, plus il permet d'exclure la maladie

Le rapport de vraisemblance d'un test négatif est le rapport (1 – Sensibilité)/Spécificité

Le rapport de vraisemblance d'un test positif est le rapport Sensibilité/(1 − Spécificité)

Courbes ROC

Dans le cas d'un examen dont le résultat est quantitatif, on peut être amené à le dichotomiser (résultat + ou −). Le choix du seuil de dichotomie dépendra de la gravité relative des faux négatifs (ne pas dia- gnostiquer la maladie chez un malade) et des faux positifs (diagnostiquer à tort la maladie)

Choix d'un seuil

Ainsi, lorsqu'un examen fournit des résultats quantitatifs, on peut être amené à déterminer le seuil optimal permettant de discriminer au mieux les valeurs pathologiques et les valeurs normales. On s'aide pour ce choix d'un outil graphique, la courbe ROC (receiver operating characteristics)

Définition

Les courbes ROC permettent d'étudier les variations de la spécificité et de la sensibilité d'un test pour différentes valeurs du seuil de discrimination entre test positif et test négatif (i.e. entre présumés malades et présumés non malades). Le terme de courbe ROC peut être envisagé comme une courbe de caractéristiques d'efficacité

Construction de la courbe

On porte sur l'axe des abscisses, la variable « 1 − spécificité ». Sur l'axe des ordonnées, on retrouve la sensibilité. La courbe se construit de façon empirique en calculant la sensibilité puis la spécificité d'un test pour différents niveaux de seuils de discrimination entre tests + et tests −

Les points (1), (2), (3) et (4) correspondent au calcul de la sensibilité et de la spécificité pour quatre seuils différents d'un test qui donne un résultat quantitatif.

Plus la courbe se rapproche du point de coordonnées (sensibilité = 1 ; 1 − spécificité = 0), plus le test étudié a une « bonne qualité » diagnostique

Aire sous la courbe ROC

L'aire sous la courbe ROC (AUC, area under the curve) permet de tester l'efficacité globale du test diagnostique étudié (figure 3.7). Si le test n'est pas informatif, l'aire théorique est de 1/2. Si le test était parfaitement discriminatif, l'aire théorique serait de 1. On peut montrer que cette aire correspond à la probabilité que le résultat au test d'un sujet malade soit supérieur au résultat du test chez un sujet non malade. Il existe différentes méthodes d'approximation de cette aire. Des tests statistiques comparant les aires sous la courbe de divers examens censés mesurer la même chose, permettent de les comparer, et donc de choisir parmi plusieurs tests candidats.

Test sensible

Il doit être préféré : • lorsque la maladie est grave et ne peut pas être ignorée ; • lorsqu'elle est traitable ; • lorsque des résultats faussement positifs n'entraînent pas de traumatismes psychologiques ou économiques chez les sujets examinés.

Test spécifique

Un test aussi spécifique que possible doit être préféré :

• lorsque la maladie est sérieuse mais difficilement guérissable ou incurable ;

• lorsque le fait de savoir que l'on n'a pas la maladie, a une importance sanitaire et psychologique

• lorsque les résultats faussement positifs peuvent être psychologiquement et économiquement traumatisants pour les sujets examinés

Test à valeur prédictive positive élevée

Il doit être utilisé lorsque le traitement des sujets faussement positifs aurait des conséquences graves.

Test à valeur globale élevée

Cette valeur élevée est désirable : • lorsque la maladie est sérieuse mais peut être soignée efficacement ; • lorsque les résultats faussement positifs et faussement négatifs sont tous deux traumatisants et entraînent des conséquences graves

Différentes phases d'essais cliniques*

Au sein des différentes phases de développement d'une molécule, « candidat médicament », on peut schématiquement distinguer la phase préclinique, et la phase clinique où l'administra- tion chez l'homme débute

La phase préclinique se déroule au laboratoire. C'est une phase de tri sévère à partir de plu- sieurs dizaines de candidats. À partir d'expériences menées d'abord in vitro, puis in vivo sur l'animal, elle permet de s'assurer que la molécule étudiée possède bien tous les prérequis nécessaires, avant les premières administrations chez l'homme. La plupart des molécules tes- tées ne dépassent pas cette phase. Ces prérequis s'expriment d'abord en termes d'absence de toxicité aiguë puis de toxicité chro- nique (mutagénicité, tératogénicité) à la fois in vitro et chez l'animal (plusieurs espèces). Ces prérequis supposent également d'avoir pu vérifier chez l'animal les pouvoirs thérapeu- tiques potentiels de la molécule. Les essais cliniques sont classiquement divisés en quatre grands types ou « phases » selon la FDA (Foods and Drugs Administration). Ces phases se succèdent dans l'ordre chronologique. En France, ces essais se déroulent en général dans les hôpitaux, parfois au sein de structures spécialisées (parfois labellisées, centres d'investigation clinique par exemple)

Phase I*

Son but est avant tout de déterminer la tolérance du produit. Elle porte sur des volontaires sains — parfois des volontaires malades lorsque l'on teste des drogues de chimiothérapie ou d'autres drogues toxiques. Le nombre de volontaires reste, en règle, réduit. En général, les volontaires sont inclus de manière successive et non concomitante — pour éviter d'observer une toxicité qui toucherait simultanément plusieurs patients. L'administration des doses du produit étudié est progressivement croissante — croissance fixée selon différentes règles possibles mais très précises — jusqu'à l'apparition des premiers signes d'effets toxiques biologiques ou cliniques réversibles, ou bien jusqu'à l'apparition des premiers signes d'effet thérapeutique. Un accident toxique amènerait à l'arrêt de l'essai. Si la marge de tolérance entre effets thérapeutiques et effets toxiques est grande, on peut observer l'apparition des premiers effets montrant une efficacité bien avant les premiers signes de toxicité. C'est aussi la phase d'étude pharmacocinétique du produit étudié. On s'efforce enfin, au cours de ces essais, de mettre en évidence l'activité pharmacodyna- mique de produit étudié. Cette phase permet aussi souvent de cerner les doses qui seront administrées au cours de la phase II. La phase I dure environ un an

Phase II*

Elle a pour but de vérifier l'hypothèse d'efficacité du produit testé. L'objectif est de déterminer si, à la dose choisie en fonction des essais de phase I, la substance semble assez efficace pour justifier la mise en œuvre d'autres études et en particulier d'essais comparatifs (cf. plus loin). Elle porte sur plusieurs dizaines de volontaires malades et peut donc permettre d'observer d'éventuels effets toxiques plus rares, non vus en phase I du fait des faibles effectifs suivis. Elle s'intéresse surtout à la pharmacodynamique du produit testé. Elle permet de déterminer la posologie optimale du produit pour effectuer les essais compa- ratifs de phase III. Ces essais permettent également de préciser la pharmacocinétique chez certains patients (insuffisants hépatiques, insuffisant rénaux). Cette phase dure environ une à deux années

Remarque

Certains auteurs distinguent, au sein de la phase II, les phases IIA et IIB : • la phase IIA, ou phase préliminaire, est un screening ayant pour but de déterminer, sur le nombre le plus restreint possible de sujets, si une drogue peut être considérée comme inactive et donc non retenue pour les phases suivantes ; • la phase IIB a pour but d'estimer le taux de réponse avec la nouvelle drogue avec une précision donnée ; cette étape est indispensable pour disposer des éléments qui permettront le calcul du nombre de sujets nécessaire à inclure dans les essais de phase III ; les essais réalisés dans cette phase peuvent prendre la forme d'essais comparatifs le plus souvent sans aveugle

Phase III*

C'est la phase des essais comparatifs, qu'ils soient d'efficacité (comparaison à un placebo*) ou qu'ils soient de supériorité (comparaison à un médicament de référence). « Son but est d'évaluer l'efficacité d'un nouveau traitement, tout en soignant des malades. » (D. Schwartz). On parle d'essais contrôlés car l'un des groupes de patients appartenant à l'essai est consi- déré comme un groupe témoin*. Ses grands principes sont l'attribution aléatoire* des traitements et l'utilisation de l'aveugle (double aveugle*, simple aveugle*, observateur aveugle*). À la fin de ce type d'essais, portant sur de plus grands nombres de sujets que les essais des deux premières phases, on aura une idée relativement précise de l'efficacité et de la tolérance de la nouvelle molécule, dans des conditions d'utilisation clinique courante. C'est après la réalisation de ces essais de phase III que pourra être constitué le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et donc, le plus souvent, de commercialisation

Phase IV*

On regroupe sous ce vocable tous les essais débutés après le début de la mise sur le marché. Il s'agit soit d'essais de pharmacovigilance, soit d'essais d'efficacité comparables à ceux de la phase III pour justifier un « glissement » d'indication pour une extension d'AMM. Ces essais permettent, en règle, de mieux cerner les conditions de sécurité d'utilisation en termes d'indications et de posologies. Portant sur de larges échantillons de sujets, ils per- mettent de mettre en évidence des effets indésirables rares, parfois graves, pouvant aboutir à un retrait du marché. Cette classification, assez ancienne, même si elle reste simple à utiliser, a été bouleversée par les désirs des patients à obtenir rapidement des traitements de leur pathologie, notamment pour le Sida, avec des essais qui ont donc chevauché certaines phases bien distinctes de cette classification. Il existe donc des essais thérapeutiques difficiles à classer avec celle-ci. On a vu apparaître des appellations type phase IIa ou IIb ou phase II/III

Méthodologie des essais comparatifs

But

Le but est d'évaluer soit l'efficacité* d'une nouvelle thérapeutique, soit l'efficacité d'un médi- cament déjà commercialisé dans une nouvelle indication ou une nouvelle galénique

Before we switch to the shell, I would like to also talk about the three file descriptors the shell starts when they start up. These descriptors are always ready for commands to use. Standard in is the default source for the user to enter inputs. It is usually the user's keyboard that we can all type through, but it can easily be switched to be another file via a file redirection. Standard out is where the programs output or print: their functional or primary outputs. The default is the user's terminal, or your shell, but it can easily be switched to another process or another file via a file redirection. Standard out should be kept for the correct outputs of a command or program; for anything else we use standard error. So, standard error is the output channel for error messages or any other non-functional outputs coming out of your programs: for example, your trace print statements. The default for it is also the user's terminal window. If you are a programmer, these three files are also what the programmers use when reading, writing, or reporting errors or program diagnostics.

What if I would like to actually copy fruits.txt to the directory I'm in right now? I can simply use another Unix command, cp, that stands for copy, cp ... ../fruits.txt, and I would like to copy it to this directory. What's the short for this directory is dot. So, I said get the fruits.txt in my parent directory, slash, ../fruits.txt, and bring it here, cp, copy, source, and destination. Now, if I ls under this directory, I'll see that I have a copy of fruits.txt here. If I ls the parent directory, I have a copy of fruits.txt because I literally copied it, I didn't move it.

On UNIX and UNIX-like operating systems each process started from the command line has three file descriptors associated with it. Standard input is normally connected to the keyboard. Standard output and standard error are normally connected to the terminal screen from which the application was launched. However these file descriptors can be redirected to and connected to files IO of other processes and etc.

To redirect standard input to come from a text file instead of the user's keyboard, we use the less-than operator. So as you see here it's command, less-than operator accepts from somefile. To redirect standard out we use either the greater-than operator or we can use the file descriptor explicitly to use 1> as operator. File descriptor or FD 1 is optional as the greater-than defaults to standard out. Here we see command redirecting to afile1 and afile2. However to redirect standard error we need to use FD2 with the greater-than operator which is written as 2> .

Here we see both standard out and standard error redirected using command 2> afile4 and > afile5. so that means redirect standard error to afile4 and standard out to afile5. Lastly, we see all three file descriptors redirected to different files, in this case command is redirected or we should say outputs of the command is redirected to one file using the green operator with the green filename. The error stream coming from the command is redirected to another file using 2> and anotherfile together under the blue color and the command accepts data instead of the standard input from yetanotherfile which is colored in that brown color, together with it's operator. An interesting thing about these redirections is that they don't need to be in a particular order as long as you keep the redirection operator together with the filename. So that means all those colors with their operators should be together. In fact even the command name can come last. Please also note that the input redirection can be useful if you have written a program which expects input from the terminal and you want to provide it from a file.

Doubling the greater-than operator in standard out and in standard error redirections will append to the file instead of rewriting to the file. So in this case we see both command redirecting to afile1 and instead of rewriting on the file it appends to afile1 and command redirecting the error using 2>> to afile3. Now we have a third command here this one shows a way to redirect both standard out and error into the same file. The 2>&1 means send 2 output to the same place as the fd1 output namely the file called afile.

So, I can instead of cat shakespeare.txt, I can say more shakespeare.txt. Starting from the first line that starts with this is the 100th Etext file blah blah, I'll see however much fits in my shell about that shakespeare.txt. So, by just pressing the space key in my keyboard, I can go through this file and look at all the lines in this file or I can just get out of it using Q.

So, let's say I wanna sort the contents of fruits. Sort is a Unix command. We can use it for quick data manipulation. I'll say sort fruits.txt. I'll see the contents of fruits.txt all sorted in alphabetical order.

So, the next thing I'll do here is to actually manipulate this file even more and get only the unique lines in this file. So, I can look at fruits-sorted.txt, and get the unique lines in it. So, here we see double apples, double peaches gone now. We only have apples, grapes, melon, oranges, peaches and strawberries, six lines there. So, there are six types of unique fruit names in this file.

In this case, how would I count the number of unique fruits? That would be counting the number of lines in fruits-unique.txt, and if you would remember from our earlier video, wc command has a -l option to give us just a number of lines in that file. So, I would say wc minus l or dash l, and fruits-unique.txt. It's gonna give me six as the number of the lines. So, there are six unique file names in the fruits.txt, in our original fruits.txt. So, you could see that we are already doing some data exploration using Unix commands. We had a file with a bunch of fruit names, we wanted to see how many unique fruit names are in that or we could see the sorted options of that, so we are doing something with this, if you treat that file as a dataset, we are manipulating that data and exploring with it a little bit.

Another thing I want to show you is groups of commands executing together and redirect applying to the command that it gets coupled with. To command two strings together, I can say pwd and then execute ls minus l right after that. If I use the semicolon operator or character after pwd, it says execute pwd and right after that execute ls minus l. It's like typing two of these commands one after anther on the shell. So, I'll see two outputs here, and I'll see the output of pwd and then I'll see the output of the ls minus l operation that we just typed.