on 19-Feb-2020 (Wed)

Points importants

ƒ Infections très fréquentes
ƒ Transmission aérienne, salivaire, et par voie muqueuse
ƒ Principales situations en pathologie humaine :

• · HSV-1 et 2 : primo-infection et réactivations muqueuses ; méningo-encéphalite ; infection néonatale si infection génitale maternelle lors de l’accouchement

• · VZV : varicelle et zona ; risque de transmis- sion fœtale si varicelle pendant la grossesse (en particulier dernière semaine de grossesse)

• · CMV : primo-infection chez l’immunocom- pétent, primo-infection et réactivation chez l’immunodéprimé, infection fœtale si primo- infection pendant la grossesse

• · EBV : primo-infection parfois symptomatique : mononucléose infectieuse

  ƒ Diagnostic essentiellement clinique pour HSV (hors méningo-encéphalite) et VZV

  ƒ Traitements disponibles : (val)aciclovir (certaines infections à HSV, certaines varicelles, certains zonas) ; (val)ganciclovir et foscavir (infections à CMV de l’immunodéprimé).

TRAITEMENTS ANTI-VIRUS DU GROUPE HERPÈS (CF. ITEM UE6 N°173)

ƒ La principale molécule anti-HSV et anti-VZV est l’aciclovir

• · L’aciclovir est essentiellement utilisé par voie IV

• · Le valaciclovir est une prodrogue de l’aciclovir, avec l’avantage d’être beaucoup mieux absorbée par voie orale

• · Action : Inhibition de la réplication virale en s’insérant dans l’ADN à la place d’une base normale

• · Toxicités principales : rénale (tubulopathie par cristallurie) ; encéphalopathie

• · Résistance possible, essentiellement observée lors de traitement prolongé chez l’immunodéprimé

• · Il existe également un autre antiviral, le penciclovir, qui peut être utilisé sous forme d’une prodrogue par voie orale, le famciclovir, avec les mêmes indications que le valaciclovir.

• · Indications, Cf. TUE6-164-1

  ƒ Le traitement des infections à CMV repose sur le ganciclovir IV (et sa prodrogue orale le valganci- clovir), et le foscarnet IV.

  ƒ Les antiviraux n’ont pas d’intérêt dans les maladies associées à l’EBV du fait de leur physiopathologie

Épidémiologie

ƒ L’humain est le seul réservoir de virus.
ƒ L’infection à HSV-1 survient au cours des premières années de la vie (80 % des enfants, 90 % des adultes sont séropositifs pour HSV-1).
ƒ L’infection à HSV-2 est une IST dont la séroprévalence est de 15-20 % chez l’adulte en France et de 90 % dans deux situations : personnes infectées par le VIH, prostitution

Savoir traiter une manifestation ophtalmologique

ƒ L’herpès oculaire (dont une kératite) nécessite une prise en charge spécialisée par un ophtalmologue :
· aciclovir pommade ophtalmique 5 fois par jour pendant 5 à 10 jours
· associé à aciclovir IV si kératite profonde, uvéite ou nécrose rétinienne.

ƒ La kératite herpétique est une contre-indication absolue à la corticothérapie (risque d’aggravation pouvant aller jusqu’à la perforation de cornée) et aux anesthésiques locaux (risque de masquer une évolution défavorable)

Savoir traiter un herpès génital

ƒ Valaciclovir 10 jours ou famciclovir 5 jours si primo- infection ; valaciclovir ou famciclovir 5 jours si récurrence.

ƒ Ce traitement ne prévient pas les récidives.

Traitement préventif

ƒ Par valaciclovir ou famciclovir quotidien au long cours (durée 6-12 mois).

ƒ Indiqué si plus de 6 récurrences annuelles d’herpès génital ou orofacial.

ƒ Traitement purement suspensif : réduit voire supprime les poussées d’herpès pendant la durée du traitement, mais ne permet pas l’éradication du virus (risque de récidives à l’arrêt).

VARICELLE

Forme habituelle

ƒ Incubation moyenne : 14 jours.
ƒ Invasion : fébricule (38°C), malaise général. ƒ

Phase d’état caractérisée par l’éruption

· Type : maculo-papules inconstantes puis vésicules disséminées, très prurigineuses ; érosion et pseudo- ombilication, apparition de croûtes brunâtres à J4, et cicatrisation à J10 (PUE6-164-3 et -4)

· Évolution : en plusieurs poussées successives
· Topographie : cuir chevelu, face, thorax. Respecte paumes des mains et plantes des pieds
· Énanthème buccal avec lésions érosives associées · Fièvre modérée, aux alentours de 38°C
· Micropolyadénopathies (cervicales), rare splénomégalie.

ƒ Évolution spontanée favorable en 10-15 jours

VARICELLE

Diagnostic différentiel

ƒ Prurigo strophulus (réaction aux piqûres d’insectes de literie ou du milieu extérieur), zona généralisé (immunodéprimé), infections à poxvirus

VARICELLE

Administration d’immunoglobulines spécifiques :

· Elles visent à protéger les femmes enceintes non immunes et les personnes immunodéprimées en contact avec un cas de varicelle de préférence dans les 96 heures et dans un délai maximal de 10 jours après l’exposition. Il existe aussi des indications spéci ques aux prématurés et aux nouveau-nés

ZONA

Phase d’état

ƒ Éruption caractéristique (PUE6-164-5)

• · Éléments d’abord érythémateux roses vifs, puis vésiculeux groupés en «bouquet», lésions érosives à J5, croûteuses à J7, puis cicatrices dépigmen- tées rosées puis blanchâtres très souvent indélé- biles vers J10

• · Topographie : essentiellement sur le torse (en hémi- ceinture), parfois au visage ou sur un membre

• · Distribution : généralement unilatérale, monomé- tamérique (limitée au territoire d’une racine ner- veuse). Néanmoins, l’éruption peut déborder sur un ou plusieurs métamères contigus, sans dépasser (ou rarement) la ligne médiane.

  ƒ Fébricule

• Évolution

  • Sur 2 à 3 semaines, souvent par poussées successives. Les douleurs post-zostériennes, souvent intenses, peuvent persister plusieurs mois

Zona ophtalmique (dermatome de la 1ère branche (V1) du nerf trijumeau)

ƒ Plus fréquent chez les sujets âgés. L’éruption peut siéger dans l’une des trois branches du nerf ophtalmique :

• · frontale : partie médiane de la paupière supérieure, front et cuir chevelu jusqu’au vertex

• · lacrymale : partie externe des paupières (→ larmoiement abondant)

• · nasale

  · externe : racine et dos du nez, angle interne de l’œil

  · interne : lobule du nez et muqueuse pituitaire (entraînant douleurs locales et rhinorrhée).

  ƒ Complications oculaires fréquentes, notamment si atteinte de la branche nasale externe du trijumeau (sensibilité cornéenne) : risque de kératite ; dépis- tage systématique par un examen ophtalmique (kératite et iridocyclite apparaissent souvent deux à trois semaines après la n de l’éruption zostérienne).

  ƒ Les paralysies oculomotrices sont fréquentes, géné- ralement régressives.

  ƒ DPZ fréquentes et intenses.
  ƒ Séquelles possibles : perte anatomique de l’œil, atteinte définitive de la vision

ZONA

Douleurs post-zostériennes (DPZ) : principale complication neurologique

ƒ Définition : douleurs persistant après la cicatrisation ou plus d’un mois après la survenue d’un zona. ƒ

Facteurs de risque : âge > 50 ans, localisations céphaliques, douleurs intenses à la phase aiguë. Disparaissent habituellement en 6 mois, mais peuvent être dé nitives et très invalidantes.

Autres complications neurologiques (exceptionnelles)
ƒ Atteinte motrice dans le territoire du zona.
ƒ Myélite et encéphalite, parfois en l’absence d’éruption cutanée

ZONA

Traitement antiviral du sujet immunocompétent

ƒ Il peut avoir 2 buts :
· prévenir les DPZ : traitement indiqué si âge > 50 ans, douleurs intenses à la phase aiguë, zona étendu
· prévenir les complications oculaires dans le zona ophtalmique

ƒ Modalités : valaciclovir ou famciclovir per os pendant 7 jours.

ƒ Traitement précoce impératif (dans les 72 heures après le début de l’éruption).

PRÉVENIR UN ZONA : VACCINATION

ƒ But : éviter une réactivation liée à la diminution de l’immunité anti-VZV chez le sujet âgé.

ƒ Vaccin vivant atténué (même souche que le vaccin anti-varicelle, mais le vaccin anti-zona est plus dosé). ƒ Vaccination recommandée en France entre 65 et 74 ans (avis du HCSP d’octobre 2014).

HSV

ƒ Pour la femme enceinte :

• · Risque (rare) de primo-infection grave dans le dernier trimestre de la grossesse : dissémination par voie hématogène (risque d’hépatite fulminante)

• · Risque principal : maladie chez le nouveau-né.

• · Risque de transmission variable selon la situation :

  • · Infection cliniquement patente, surtout si elle survient lors du dernier mois : risque majeur de transmission à l’enfant, évalué à 75 % en cas de primo-infection et à 5 % en cas de récurrence.

  • · Infection asymptomatique, latente : la présence d’une excrétion génitale asymptomatique d’HSV-2 peut survenir avec une fréquence de 3 à 16 % au cours de la grossesse ; risque plus faible de transmission.

Contamination anténatale

La transmission s’effectue très rarement par voie transplacentaire.

• Contamination périnatale ou néonatale : la plus fréquente

Forme disséminée, polyviscérale
· Le risque de décès est de plus de 50 %.

Méningo-encéphalite isolée
· Séquelles lourdes dans 50 % des cas.

ƒ

Forme cutanéomuqueuse
· Le diagnostic précoce et le traitement antiviral permettent une guérison dans 90 % des cas.

• Contamination postnatale

ƒ HSV-1 est habituellement en cause : liée à une récurrence maternelle (orale ou mammaire), de l’entourage ou à une transmission nosocomiale.
Responsable de 5 à 10 % des herpès néonataux.

Prévention

ƒ Traitement maternel en cas de primo-infection géni- tale survenant pendant la grossesse

ƒ Césarienne en cas de lésions génitales en n de grossesse (primo-infection ou récurrence)
· La césarienne n’a pas d’intérêt en cas de rupture de la poche des eaux supérieure à 6 heures.

Cycle de réplication (FUE6-165-1)

1re étape

ƒ Reconnaissance spéci que de la protéine d’enveloppe virale gp120 par le récepteur primaire CD4 de la cellule hôte, entraînant une modi cation confor- mationnelle de la gp120 capable alors de se xer aux corécepteurs membranaires CXCR4 ou CCR5.

ƒ Puis adsorption et pénétration du virus dans la cellule cible (cellules porteuses des récepteurs membranaires nécessaires à l’entrée du virus).

2e étape

Rétrotranscription de l’ARN viral en ADN bicaténaire grâce à la transcriptase inverse virale qui est responsable d’erreurs fréquentes à l’origine de la variabilité génétique du VIH, puis intégration au sein du génome de la cellule cible grâce à l’intégrase virale.

Étapes suivantes : production de nouvelles particules virales avec successivement :
transcription de l’ADN proviral en ARN messager viral traduction des ARN messagers en protéines virales ƒ
clivage, puis assemblage des protéines virales après intervention de la protéase virale
formation de nouvelles particules virales libérées dans le secteur extracellulaire et pouvant infecter d’autres cellules.
La cellule cible meurt.
La réplication du virus est intense : environ 1 à 10 milliards de virions sont produits chaque jour par une personne infectée non traitée.

ƒ La médiane d’évolution entre primo-infection et sida est de 10 ans mais il existe une grande variabilité interindividuelle entre les patients dits «progresseurs rapides» (sida en 2 à 3 ans) et ceux appelés «non-pro- gresseurs» (ces 2 dernières catégories représentent moins de 10 % des patients vivant avec le VIH).

ƒ On ne guérit pas du VIH à l’heure actuelle

ƒ Cellules cibles du VIH = cellules porteuses des récep- teurs membranaires CD4 nécessaires à l’entrée du virus : lymphocytes T CD4, monocytes/macrophages, cellules dendritiques, cellules de Langerhans, cellules de la microglie cérébrale

paramètres biologiques permettant d’apprécier l’évolution de l’infection VIH sont : ƒ

le taux de lymphocytes T CD4 circulants qui reflète le capital immunitaire

la charge virale plasmatique VIH (ARN VIH) qui mesure l’intensité de la réplication virale

ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VIH EN FRANCE (DONNÉES 2017)

ƒ 150 000 personnes infectées par le VIH en France, environ 6 400 nouvelles contaminations par an, ce nombre est stable depuis 2010. Parmi les personnes découvrant leur séropositivité, 56 % ont été contaminées lors de rapport hétérosexuels, 40 % lors de rapports sexuels entre hommes et 2 % par usage de drogues injectables.

ƒ Le nombre de découvertes de séropositivité est globalement stables chez les hommes ayant des rapports sexuels avec les hommes (HSH). Parmi les découvertes de séropositivité chez les hétérosexuels, 75 % concernent des personnes nées à l’étranger.

ƒ Les personnes de moins de 25 ans représentent 12 % des découvertes, sans tendance à l’augmentation ; la part est plus élevée chez les HSH. La part des 50 ans et plus continue à augmenter (20 % des découvertes en 2017), aussi bien chez les HSH que chez les hétérosexuels.

ƒ Un quart des personnes est diagnostiqué au stade sida ou avec moins de 200 CD4/mm3. Ce chiffre est malheureusement stable depuis des années.

ƒ Accident professionnel d’exposition au sang (AES) : risque faible mais variable selon le niveau de charge virale plasmatique VIH chez la personne source, et la nature de l’exposition au sang (profondeur de la piqûre/coupure, type d’aiguille, piqure intravasculaire ou IM ou SC) chez la victime

Dépistage ciblé selon les circonstances :

ƒ Devant toute situation à risque ou tout symptôme clinique et/ou biologique évocateur de primo-infection ou d’infection VIH avancée

ƒ Suspicion ou diagnostic d’IST ou d’hépatite C ƒ Suspicion ou diagnostic de tuberculose ƒ Projet de grossesse et grossesse ƒ Interruption volontaire de grossesse ƒ Première prescription d’une contraception ƒ Viol

ƒ Entrée en détention ou en cours d’incarcération ƒ Dons de sang et d’organes

Dépistage en population générale

Une proposition de dépistage en population générale doit être faite au moins une fois dans la vie entre 15 et 70 ans.

• Prophylaxie pré-exposition (PrEP)
  Pour les personnes non infectées par le VIH, il s’agit de prendre une prophylaxie à base antirétroviraux (ténofovir + emtricitabine) –en prise intermittente ou continue– pour diminuer le risque de contamination par le VIH. La PrEP est une modalité de prévention complémentaire des autres modalités et s’inscrit dans une démarche de santé sexuelle globale. Elle s’adresse aux sujets non infectés les plus exposés au VIH, en particulier aux hommes ayant des rapports sexuels avec les hommes et ayant des pratiques sexuelles à risque.

• Traitement des personnes vivant avec le VIH (TasP, pour «Treat as Prevention»).
  Le traitement antirétroviral efficace –i.e. permettant de rendre la charge virale indétectable- des personnes vivant avec le VIH annule quasi-intégralement le risque de transmission du VIH à leur(s) partenaire(s).

Prévention de la transmission mère-enfant (PTME, Cf. item UE2-26)

ƒ Traitement antirétroviral ef cace chez la mère :
réduction considérable du risque de transmission en cas d’indétectabilité de la charge virale VIH lors du dernier trimestre de grossesse. Le risque de trans- mission passe de 20-25 % en l’absence de traite- ment à 0,3 % lorsque la charge virale plasmatique est indétectable à l’accouchement (0 % chez les mères avec une charge virale inférieure à 50 copies/ mL avant la conception et pendant toute la gros- sesse jusqu’à l’accouchement).

ƒ Proposer une sérologie VIH à toute femme enceinte au 1er trimestre de la grossesse et au 6e mois en cas de prise de risque pendant la grossesse (penser aussi à proposer une sérologie VIH au partenaire de la femme enceinte).

ƒ Prise en charge spécialisée, à la fois du point de vue obstétrical et du point de vue infectieux.

ƒ Traitement prophylactique systématique du nou- veau-né par névirapine pendant les 2 premières semaines de vie.

ƒ Proscrire l’allaitement maternel.

LA PRIMO-INFECTION

Dix à 15 jours après la contamination (extrêmes : 5-30 jours), un peu plus de la moitié des sujets présente un tableau souvent fébrile, polymorphe, aspéci que appelé primo-infection.

ƒ durée médiane de 2 semaines
ƒ phase de réplication virale intense
ƒ grande variabilité de la présentation clinique (TUE6-165-1).

Diagnostics différentiels : les autres causes de èvre aiguë et de syndromes mononucléosiques (Cf. item UE7-213).

LA PHASE CHRONIQUE

ƒ Elle peut durer plusieurs années.
ƒ Risque de contamination du ou des partenaire(s) car réplication virale active sans que le diagnostic d’infection VIH ne soit connu.

Événements cliniques mineurs :

· manifestations cutanéomuqueuses (dermite séborrhéique, prurigo, folliculite, zona, verrues, condylomes, molluscum contagiosum, candidose buccale (PUE6-165-1) ou génitale récidivante, leucoplasie chevelue de la langue) ;

· manifestations générales (altération de l’état général, fébricule, sueurs nocturnes abondantes) ;

· diarrhée chronique.

ƒ Signes biologiques inconstants :

· Leuconeutropénie, thrombopénie, anémie, hyper- gammaglobulinémie polyclonale.

LE STADE SIDA (SYNDROME D’IMMUNODÉPRESSION ACQUISE)

ƒ Le stade sida est dé ni par l’ensemble des patholo- gies opportunistes majeures (infections et tumeurs) liées à l’immunodépression induite par le VIH. Ces pathologies sont d’autant plus fréquentes que le taux de lymphocytes T CD4 est inférieur à 200/mm3.

ƒ Dans tous les cas, la restauration immunitaire (la remontée du taux de lymphocytes T CD4), passant par un traitement antirétroviral ef cace, est fonda- mentale pour le contrôle de ces maladies.

ƒ Un patient qui a eu une infection opportuniste clas- sant sida (TUE6-165-2) restera dé nitivement au stade sida même si le taux de lymphocytes T CD4 remonte sous traitement antirétroviral ef cace. Cela traduit le fait, qu’en dépit d’une augmentation du nombre de lymphocytes T CD4, les fonctions immu- nitaires de ces cellules sont dé nitivement altérées.

LES MARQUEURS VIROLOGIQUES PLASMATIQUES

Trois types de marqueurs virologiques plasmatiques peuvent être utilisés (cités par ordre d’apparition, FUE6- 165-2) :

• ƒ l’ARN-VIH = mise en évidence du virus dans le plasma sanguin par détection moléculaire. Il est détectable dès le 10e jour après la contamination. La quanti cation de l’ARN-VIH plasmatique est appelée charge virale.
• ƒ l’antigène p24 du VIH-1, détectable environ 15 jours après la contamination, au moment de la primo- infection et persistant 1 à 2 semaines avant de se «négativer» (mise en place de la réponse anticorps).
• ƒ les anticorps anti-VIH, détectables en moyenne 20 jours après la contamination.

LES OUTILS VIROLOGIQUES

• Tests de dépistage
  • ƒ Tests de référence : méthodes immuno-enzyma- tiques de type ELISA à lecture objective de détection combinée (détection combinée des Ac anti-VIH-1 et -2 et de l’Ag p24).
  • ƒ Tests rapides : ils mettent en évidence les Ac anti- VIH-1 et anti-VIH-2 à partir du sang capillaire avec une réponse en quelques minutes. Ils sont moins sensibles que les tests ELISA au cours de la primo- infection. Ils constituent un recours pour les situations d’urgence (comme les accidents d’exposition au sang et sexuels) ou pour promouvoir de nouvelles straté- gies de dépistage.

• Tests de confirmation : le Western-Blot
  • ƒ Révélation par une réaction immuno-enzymatique de la présence d’anticorps dirigés contre différentes protéines du VIH (Ac anti-glycoprotéines d’enveloppe, Ac anti-protéines de core, ...). Ces différents Ac apparaissent progressivement. Ainsi, au début l’infection par le VIH (primo-infection), tous les Ac ne sont pas synthétisés : le Western-Blot est dit incomplet (Ac antiGAG ± antiENV). Il se complète progressivement.

• Quantification de la virémie plasmatique
  • VIH par mesure de l’ARN viral (charge virale plasmatique)
  • ƒ Principe = amplification génomique (PCR), avec seuil de détection de 20 à 50 copies/mL selon les tech- niques. On appelle indétectable une charge virale plasmatique VIH inférieure à ce seuil.
  • ƒ Avantage : positivité plus précoce que les sérologies, valeur pronostique.
  • ƒ Limite : «fenêtre virologique» = laps de temps entre conta- mination et détection du virus dans le sang (8-10 jours).

STRATÉGIE DIAGNOSTIQUE DE L’INFECTION VIH

Cas général de l’adulte : stratégie en 2 temps (FUE6-165-3)

Dépistage par un test ELISA à lecture objective de détection combinée (détection Ac anti VIH-1, Ac antiVIH-2 et Ag p24) de 4e génération :

• · résultat négatif : absence de séroconversion vis-à-vis du VIH et donc absence d’infection VIH, sauf dans le cas d’une exposition datant de moins de 6 semaines.
  Dans ce cas, il faut répéter le test de dépistage 6 semaines plus tard.

• · résultat positif : test de con rmation (Western Blot) à l’initiative du biologiste sur le même échantillon sanguin.

Con rmation par un deuxième prélèvement :

• · Western-Blot positif : il est obligatoire de valider la positivité du test de dépistage sur un second pré- lèvement avant de poser le diagnostic d’infection VIH. Ce deuxième prélèvement permet d’éliminer une éventuelle erreur d’identité. L’infection VIH n’est établie que lorsque le résultat de l’analyse de confirmation est positif et que des résultats concordants sont obtenus sur un second prélèvement sanguin.

• · Western-Blot négatif : en cas de suspicion de primo- infection, con rmer par une recherche d’ARN- VIH-1 plasmatique

Cas particulier de l’enfant de moins de 2 ans

En raison du passage transplacentaire des Ac anti-VIH maternels, les tests sérologiques ne peuvent être uti- lisés jusqu’à l’age de 18/24 mois.
Entre la naissance et 18/24 mois, le diagnostic repose sur la recherche d’ARN plasmatique VIH. Chez le nou- veau-né, né de mère vivant avec le VIH, la recherche de l’ARN plasmatique se fait à la naissance, M1, M3 et M6. 2 PCR successives positives confirment la transmission de l’infection VIH de la mère à l’enfant.

CONSULTATION PRE-TEST

L’accord verbal du patient est à recueillir systématiquement sauf patient ne pouvant donner son consen- tement (ex : troubles de la conscience)

la déclaration obligatoire anonymisée : déclaration obligatoire d’infection par le VIH et déclaration obligatoire de Sida

CANCERS CLASSANT SIDA

Lymphomes malins non Hodgkiniens

ƒ à un stade précoce de la maladie (CD4 > 200/mm3), ils sont de type Burkitt et associés à l’EBV dans 30-40 % des cas. Ils sont principalement ganglionnaires.

ƒ à un stade avancé (CD4 < 100/mm3), ils sont le plus souvent immunoblastiques et presque toujours liés à l’EBV (infection des lymphocytes B par EBV). Ils sont surtout extraganglionnaires, touchant le tube digestif et le cerveau.

CANCERS CLASSANT SIDA

Maladie de Kaposi

ƒ chez les HSH dans la population caucasienne ; chez les hétérosexuels et les enfants en Afrique

ƒ liée au pouvoir oncogène vasculaire du virus HHV-8 ƒ lésions cutanées in ltrées, violacées, nodulaires ou en plaques
ƒ lésions muqueuses (palais), fréquentes
ƒ extension cutanée et diffusion viscérale (poumon, tube digestif) favorisée par le déficit immunitaire
diagnostic clinique et histologique (prolifération angiomateuse et broblastique)

CANCERS CLASSANT SIDA

Cancer du col utérin

ƒ la dysplasie du col de l’utérus est fréquente chez les femmes vivant avec le VIH qu’elles reçoivent ou non un traitement antirétroviral ;

ƒ après trois cytologies annuelles consécutives normales, et si CD4 > 500/mm3 sous ARV avec CV indétectable, cytologie tous les 3 ans

Git's merge mechanism (git merge and git pull commands) 'merge strategies' to be chosen with -s option. Some strategies can also take their own options, which can be passed by giving -X<option> arguments.

recursive is the default merge strategy when pulling or merging one branch.

ours

This option forces conflicting hunks to be auto-resolved cleanly by favoring 'our' version. Changes from the other tree that do not conflict with our side are reflected in the merge result. For a binary file, the entire contents are taken from our side.

This should not be confused with the 'ours' merge strategy, which does not even look at what the other tree contains at all. It discards everything the other tree did, declaring 'our' history contains all that happened in it.

theirs

This is the opposite of 'ours'; note that, unlike 'ours', there is no 'theirs' merge strategy to confuse this merge option with.

SVN

follow continuous integration practices

The worst thing you can do is to keep this code in its own branch and postpone an inevitable pain of code integration until the end of the sprint. The better option, as mentioned earlier, is to merge it right away into develop branch.

Anyways, somewhere close to the end of the sprint your QA team chimes in and starts to test the sprint user stories. If they really do start to test the sprint in its ending, I bet they do it manually. It just doesn’t make any sense to test user stories during the sprint manually since any following commit can break things. Moreover, in case the testing process lingers, it shouldn’t block developers from implementing the user stories from the next sprint. So QA team has to have their own branch for testing the sprint. Here is how it looks:

So common reason says that your test suite should contain not only unit tests but at least functional tests. It automatically means that QA team should start to write their tests as soon as possible. So in this case you’re in a situation that is quite contrary to what I described in a previous chapter. To put is shortly, you can deploy your code as soon as it gets ready, and you only need a single branch, which is always stable. By the way, this is called continuous delivery.

There is no such thing as an ideal branching model. Depending on your team’s workflow (which, in turn, depends on the level of its engineering culture), some specific branching workflow suits best for you. And before switching to another branching model, make sure your team is ready for it.

I would always advocate using the simplest possible system that will work for your team and doing so until it doesn’t work anymore and then adding complexity only as absolutely needed.

For teams that have to do formal releases on a longer term interval (a few weeks to a few months between releases), and be able to do hot-fixes and maintenance branches and other things that arise from shipping so infrequently, git-flow makes sense and I would highly advocate it’s use.

For teams that have set up a culture of shipping, who push to production every day, who are constantly testing and deploying, I would advocate picking something simpler like GitHub Flow.

The expected value of a random variable \(X\), denoted by \(E[X]\) or \(\mu_X\), is defined as follows:

\(E[X] = \mu_X = \begin{cases} \displaystyle \int_{-\infty}^\infty x f_X (x) dx = \displaystyle \int_{x \in S_X} x f_X (x) dx & \textrm{Continuous $X$} \\ \displaystyle \sum_{k=-\infty}^\infty x_k P (X = x_k) = \displaystyle \sum_{x \in S_X} x p_X (x) & \textrm{Discrete $X$} \end{cases} \tag{4.10}\)

The expected value of a function of a random variable is defined as follows:

\(E[g(X)] = \begin{cases} \displaystyle \int_{-\infty}^\infty g(x) f_X (x) dx & \textrm{Continuous $X$} \\ \displaystyle \sum_{k=-\infty}^\infty g(x_k) P (X = x_k) & \textrm{Discrete $X$} \end{cases} \tag{4.11}\)

It is interesting to note that the expected value of a derived random variable, such as \(g(X)\), can be calculated without having its distribution. This is known as the law of the unconscious statistician. In general, the expected value of a function of a random variable is not equal to the function of the expected value of the random variable, i.e. \(E[g(X)] \neq g(E[X])\), as the expectation operator does not commute.

If you are working with any package from the scipy stack, use conda (Recommended):

• To conserve space, time and workflow issues use conda or miniconda.
• To resolve deploying applications or using a "lock" file on your dependencies, consider the following in conjunction with conda:
  • pipenv: use to deploy and make Pipfile.lock
  • poetry: use to deploy and make poetry.lock
• To publish a library on PyPI, consider:
  • pipenv: develop via pipenv install -e. and manually publish with twine
  • flit: automatically package and *publish
  • poetry: automatically package and publish

As the expected value of a random variable fails to show the spread of random values in its distribution, a measure to highlight its dispersion is essential. If we have \(g(X) \triangleq (X − E[X])^2\) , \(E [g(X)]\), i.e. the expected value of \(g(X)\), is then called the variance of the random variable \(X\). The variance of \(X\), denoted by \(\sigma_X^2\) ,is thus the mean square of the difference between a random variable \(X\) and its mean \(E[X]\). In summary, the variance is obtained by multiplying the squared distance of each possible value from the expected value by its respective probability and then summing these products over all the values that have nonzero probability.

The variance of a random variable provides essentially a measure of the effective width of the pdf or pmf of the random variable. The variance of a random variable in some sense is a measure of the variable’s randomness, as it indicates the variability of the outcomes. For instance, a large variance indicates the random variable is quite spread out and it is thus more unpredictable, whereas a small variance shows the random variable is concentrated around its mean and it is thus less random. In fact, when the variance is zero, the variable is no longer random, meaning there is no uncertainty at all.

The square root of the variance of \(X\), denoted by \(\sigma_X\) , is called the standard deviation of the random variable \(X\), and is a positive quantity with the same unit as \(X\). For instance, the random variable \(X\) and its standard deviation \(\sigma_X\) may be both in volts, meters, dollars or kilograms. The importance of the standard deviation of a random variable lies in the fact that it brings context to the mean value. There is an often-used principle, which is true for many, but certainly not all, random variables, that states the area under the pdf or pmf of a random variable within two standard deviations, i.e. \(2\sigma_X\) , of the mean \(\mu_X\) is approximately 95%. In many applications, most of the observations of a random variable are within one standard deviation of the expected value. For instance, a student, who has a test mark of 8 points above the test mean, is likely to be in the middle of the class, if the standard deviation of test marks is 16 points, however, she is likely to be near the top of the class, if the standard deviation is 4 points.

As statistical expectation is a linear operation, the variance of the random variable X can be equivalently expressed as follows: 𝜎 2 X ≜E[(X − E[X]) 2 ]=E [X 2 ]−(E[X]) 2 = E[X 2 ]−𝜇 2 X

PRINCIPES DU TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL

Objectif

ƒ Restaurer et maintenir un taux de lymphocytes T CD4 > 500/mm3 en rendant la charge virale VIH plasmatique indétectable (< 50 copies/mL)
Ainsi la mortalité et la morbidité (fréquence des infec- tions opportunistes) diminuent. Les patients en succès thérapeutique (charge virale indétectable et taux de lymphocytes T CD4 > 500/mm3) ont une espérance de vie qui s’approche de celle de la population générale

ƒ Avec les nouvelles générations d’antirétroviraux simples à prendre et bien tolérées, il n’est pas justi é, aujourd’hui, de différer l’instauration d’un traitement antirétroviral dans le cadre d’une découverte d’infection VIH sauf exceptions.

En revanche, si l’on perçoit que le patient récemment diagnostiqué n’est pas prêt à démarrer un traitement antirétroviral, mieux vaut différer l’initiation d’un traitement antirétroviral que de prendre le risque qu’il soit mal pris et qu’il conduise à la sélection de virus résistants (À différencier de la situation des accidents d’exposition au sang où les antirétroviraux doivent être commencés dans les 48 heures). Le délai doit être minimal en cas de primo-infection et de grossesse.

ƒ Tous les patients vivant avec le VIH ont une indication de traitement antirétroviral quel que soit le taux de lymphocytes T CD4, y compris s’il est supérieur à 500/mm3

ƒ Il est recommandé de réaliser un test génotypique de résistance lors du diagnostic de l’infection par le VIH. Ce test recherche la présence de mutations qui sont associées à une résistance aux antirétroviraux au niveau du gène de la transcriptase inverse, du gène de la protéase et du gène de l’intégrase. ƒ

Les combinaisons de trois molécules antirétrovirales, appelées trithérapies, permettent d’obtenir une efficacité antirétrovirale durable et limitent le risque de sélection de résistances.
ƒ

En première intention (FUE6-165-4), on privilégie une trithérapie simple en 1 prise par jour, comportant 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) associés à, soit 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), soit 1 inhi- biteur de protéase (IP), soit 1 inhibiteur d’intégrase (II).
Il existe des formes combinées (3 molécules en un seul comprimé) qui favorisent l’observance et qui permettent une seule prise/jour d’un comprimé unique.

ƒ Le traitement antirétroviral doit être maintenu à vie

Points importants

ƒ Prescription initiale par un médecin hospitalier, puis suivi conjoint par le spécialiste et le généraliste. ƒ Les antirétroviraux sont disponibles en pharmacie de ville.
ƒ Importance du respect des posologies, des horaires de prise par rapport aux repas, pour assurer des concentrations sériques optimales. ƒ Attention aux interactions médicamenteuses.

Effet secondaires à court terme de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Rash cutané plus ou moins sévère, dans les 6 premières semaines de traitement. S’il existe des signes de sévérité ( èvre élevée, atteinte des muqueuses, atteinte cutanée extensive), le traitement doit être immédiatement arrêté et est dé nitivement contre-indiqué.

Interactions médicamenteuses nombreuses
Les INNTI sont inducteurs du cytochrome P450 il existe donc des interactions médicamenteuses avec les autres médicaments utilisant cette voie de métabolisme (ex. : rifampicine, œstroprogestatifs, inhibiteurs de la protéase).

The expression for the variance can be expanded:

\({\displaystyle {\begin{aligned}\operatorname {Var} (X)&=\operatorname {E} \left[(X-\operatorname {E} [X])^{2}\right]\\[4pt]&=\operatorname {E} \left[X^{2}-2X\operatorname {E} [X]+\operatorname {E} [X]^{2}\right]\\[4pt]&=\operatorname {E} \left[X^{2}\right]-2\operatorname {E} [X]\operatorname {E} [X]+\operatorname {E} [X]^{2}\\[4pt]&=\operatorname {E} \left[X^{2}\right]-\operatorname {E} [X]^{2}\end{aligned}}}\)

In other words, the variance of \(X\) is equal to the mean of the square of \(X\) minus the square of the mean of \(X\) . This equation should not be used for computations using floating point arithmetic because it suffers from catastrophic cancellation if the two components of the equation are similar in magnitude. There exist numerically stable alternatives.

Effets secondaires à court terme de la classe des inhibiteurs de la protéase

· Troubles digestifs (douleurs abdominales, accélération du transit)
· Troubles métaboliques
· Hépatite médicamenteuse

Interactions médicamenteuses nombreuses
Induction ou inhibition enzymatique (CYP P450 en par- ticulier CYP3A4)à l’origine interactions médicamen- teuses (rifampicine, œstroprogestatifs oraux, ...)

Effets secondaires de la classe
Les INI offrent un excellent profil de tolérance en particulier sur le plan métabolique.
Des cas de troubles digestifs et des céphalées cédant au paracétamol sont rapportés ainsi qu’une prise de poids.

Interactions médicamenteuses
Les INI sont peu souvent responsables d’interaction médicamenteuse.
Ils peuvent en revanche subir des interactions médicamenteuses par des molécules inductrices comme la rifampicine. Le cobicistat utilisé avec l’elvitégravir est un puissant inhibiteur du CYP450.

TOXICITÉ À LONG TERME DES ANTIRÉTROVIRAUX

Les traitements antirétroviraux eux-mêmes exposent à une morbidité propre, notamment à moyen et long terme, variable d’une molécule à l’autre

Il s’agit principalement de :

ƒ lipodystrophie – cytopathie mitochondriale ƒ
toxicité cardiovasculaire
toxicité rénale
toxicité osseuse (ostéoporose)
toxicité métabolique.

Bilan paraclinique initial préthérapeutique de tout adulte infecté par le VIH

· Sérologie VIH : ELISA puis test de con rmation par méthode de Western-blot, avec différentiation VIH-1/VIH-2, sur deux prélèvements différents (pour détecter toute erreur d’identitovigilance)

• · Numération des populations lymphocytaires T CD4/CD8

• · Dosage de l’ARN VIH plasmatique (charge virale VIH)

• · Test génotypique de résistance du VIH (transcriptase inverse, protéase, integrase) et détermination du sous-type VIH-1

• · Recherche de l’allèle HLA-B*5701

• · Hémogramme avec plaquettes

• · Transaminases, gGT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et conjuguée

• · Créatininémie et estimation du DFG

• · Phosphorémie à jeun

• · Glycémie à jeun

• · Bilan lipidique à jeun : cholestérol total, LDL et HDL, triglycérides

• · Recherche d’une protéinurie [bandelette urinaire] ou dosage du rapport protéinurie/créatininurie

• · Marqueurs de l’hépatite virale B : Ag HBs, anticorps anti-HBs et anti-HBc

• · Sérologie de l’hépatite virale C

• · Sérologie de l’hépatite virale A [IgG]

• · Sérologie de la syphilis

• · Test IGRA (quantiferon® ou T-spot TB®) pour le dépistage de la tuberculose latente

Bilan complémentaire en fonction des populations

• · Chez les femmes : consultation gynécologique avec frottis cervicovaginal
  

• · Chez les HSH, sujets à partenaires multiples et femmes avec ATCD de condylomatose et/ou pathologie cervicale
  · consultation proctologique pour le dépistage des lésions précancéreuses de l’anus. · prélèvements PCR à la recherche d’IST au niveau anal, urétral et pharyngé selon les circonstances

• · Chez les patients provenant d’une zone d’endémie tuberculeuse :

  · radiographie pulmonaire

• · Si CD4 < 200/mm3 :

  · sérologie toxoplasmose

• · Si CD4 < 100/mm3 :

  · dosage de l’antigène cryptocoque,
  · sérologie CMV et si sérologie positive : PCR CMV plasmatique et réalisation d’un fond d’œil

SUIVI DES PATIENTS SOUS TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL

Fréquence : dans un délai de 2 à 4 semaines après l’initiation du traitement, puis tous les 3 à 6 mois selon l’évolution clinique et biologique

ƒ Évaluation de l’ef cacité : contrôle immunologique et virologique

• · une fois acquise, l’indétectabilité de la charge virale VIH se maintient aussi longtemps que le traitement est correctement pris, en l’absence d’interactions pharmacologiques liées à des médicaments asso- ciés

• · le bilan est alors réalisé tous les 3 à 4 mois puis tous les 6 mois si les CD4 sont > 500/mm3 :

  • · lymphocytes T CD4 et charge virale

  • · paramètres biologiques (NFS, transaminases, glycémie, créatininémie, bilan lipidique...) variant en fonction des traitements prescrits et des comorbidités.

VACCINATIONS

Comment ?

Vaccination antitétanique et antidiphtérique (dTCaP) : rappel tous les 10 ans à partir de 25 ans.

Vaccination anti-hépatite B : chez tous les patients sans marqueur sérologique d’infection par le VHB (schéma vaccinal renforcé).

Vaccination anti-hépatite A pour les patients non immuns (IgG antiVHA négatifs) :

• · chez les patients à risque d’exposition au VHA (homosexuels et bisexuels masculins, voyage en zone d’endémie)

• · en cas de co-infectés par le VHB ou le VHC,

• · en cas d’hépatopathie chronique.

Vaccination anti-pneumococcique : chez tous les patients (1 dose de vaccin conjugué 13-valent suivie, au moins 2 mois plus tard, d’une dose de vaccin polyosidique 23-valent)

Vaccination annuelle contre la grippe saisonnière : chez tous les patients.

Vaccination anti-amarile ( èvre jaune) : chez les patients adultes voyageant en zone d’endémie, si CD4 > 200/mm3 et > 15 % des lymphocytes (vaccin vivant atténué, contre-indiqué si CD4 < 200/mm3). Pour les enfants, à discuter au cas par cas.

Vaccination anti-HPV : recommandée chez toutes les personnes infectées par le VIH (jeunes hommes et jeunes lles), à réaliser jusqu’à l’âge de 19 ans, et chez tous les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (infectés ou non par le VIH), jusqu’à l’âge de 26 ans.

The mode of a random variable is that value that occurs most often or has the greatest probability of occurring or when its pdf or pmf is a maximum. Sometimes, a random variable has more than one mode, thus naming it a multi-modal random variable.

The median of a random variable is that particular value for which the probability of having a value greater than that and the probability of having a value less than that are equal, that is each probability is equal to 0.5. If a random variable has a pmf or pdf that is symmetric, then the point of symmetry represents the median of the random variable. A continuous random variable always has a median, but the median of a discrete random variable may not exist.

Statistics is a field that bridges probability theory to actual data from the real world. Statistics is concerned with the collecting, arranging, summarizing, and analyzing data and with drawing conclusions or inferences from data based on the results of such analysis.

Épidémiologie

• Iatrogénie médicamenteuse : problème de santé publique.

• Toxidermies : manifestation la plus courante des effets indésirables des médicaments. S'observent chez 1 à 3 % des utilisateurs de médicaments d'usage courant et chez 10 % des patients hospitalisés.

• Pronostic : plus de 90 % des toxidermies sont bénignes ; les formes qui mettent en jeu le pronostic vital sont très rares (1 cas pour 10 000 à 1 000 000 patients traités), et donc trop rares pour être détectées lors des essais précédant l'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'un nouveau médicament

• Les toxidermies, en particulier graves ou non connues, doivent être notifiées aux instances de pharma- covigilance (obligation légale).

• Formes cliniques les plus fréquentes : – toxidermies érythémateuses (ou exanthèmes maculo-papuleux) : 40 à 60 % des notifications de toxidermies ; – les urticaires : 20 à 30 % des notifications.

HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE

Non grave : urticaire (cf. item 183)

• Clinique : papules prurigineuses mobiles et fugaces apparaissant quelques minutes à quelques heures après l'administration d'un médicament.

• Plusieurs mécanismes possibles avec pronostic différent : – réaction d'hypersensibilité immédiate, IgE médiée qui témoigne d'une sensibilisation préalable ; elle n'apparaît pas lors du premier contact avec le médicament ; contre- indique formellement l'emploi ultérieur du même médicament (risque d'anaphylaxie) ; – réaction pharmacologique liée aux propriétés du médicament capable d'activer des média- teurs de l'inflammation (AINS, aspirine à dose anti-inflammatoire, pénicillines, codéine…) ; réactions inconstantes chez un même individu, pouvant débuter plusieurs jours après la première prise médicamenteuse et plusieurs heures après la dernière prise du médicament.

• En cas d'arthralgies associées : évoquer une maladie sérique (en réaction à l'injection de protéines étrangères — sérums ou vaccins) ou une « pseudo-maladie sérique » faisant le plus souvent suite à l'administration d'antibiotiques.

HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE

(non IgE médiée ici) Activation pharmacologique des médiateurs de l'inflammation, indépendante d'IgE spécifiques : réaction anaphylactoïde, qui risque de récidiver avec l'ensemble des produits de même effet pharmacologique, même s'ils ont des formules chimiques différentes (par exemple, réactions aux produits de contraste iodés hyperosmolaires)

In collecting data, the totality of observations in which we are interested at a particular time is called a population. The number of observations in the population is defined to be the population size. In a finite population, the total number of observations is a finite number. For instance, the set of observations made by measuring the heights of people in a town is an example of a population with finite size. In an infinite population, the total number of observations is either an infinite number or so large that it is not possible to count. For instance, the observations obtained by measuring the temperature at every single point on the Earth’s land surface or by gauging the lengths of fish in all oceans are examples of populations whose sizes are infinite. Therefore, it is sometimes impossible or often totally impractical to observe the entire population. So instead, a small segment (subset) of a population, called a sample, is randomly chosen to be observed in the course of an investigation. The process of obtaining samples to estimate characteristics of the whole population is called sampling. Sampling where each member of the population may be chosen more than once is called sampling with replacement, while if each member cannot be chosen more than once is called sampling without replacement.

Accumulation d'autres médiateurs

• Angiœdème induit par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou aux gliptines par accumulation de bradykinine (moins de 5 % des angiœdèmes). L'œdème persiste, dans ce cas, souvent plus de 24 heures. Il peut être associé à des signes digestifs : douleurs abdominales et diarrhées (tableau parfois pseudo-chirurgical). Les traitements habituels des angiœdèmes (antihistaminiques et corticoïdes systémiques) sont inefficaces.

• Angiœdème aux AINS par accumulation de dérivés de l'acide arachidonique (leucotriènes)

Toxidermie érythémateuse (ou exanthème maculo-papuleux)

Aspects cliniques
• Débute 4 à 14 jours après le début du traitement (« érythème du 9 e jour »).
Atteinte initiale : tronc ou racine des membres, extension possible pendant quelques jours.

• En faveur du diagnostic : – Polymorphisme des lésions associant chez un même malade : – macules isolées, avec intervalles de peau saine (éruption morbilliforme) (figure 322.1) ; – lésions en nappes confluentes (figure 322.2) ; – papules ou plaques œdémateuses avec parfois disposition arciforme ; – purpura pétéchial, majoritairement déclive (sur les jambes) et plus fréquent en cas d'érythème intense – absence habituelle d'énanthème (mais des lésions érythémateuses, parfois squa- meuses ou fissurées, peuvent toucher le versant semi-muqueux des lèvres : chéilite). – Prurit fréquent, d'intensité variable ; – Fièvre modérée ou absente

• Évolution : généralement favorablement en une semaine à 10 jours après l'arrêt du médicament ; fine desquamation souvent observée en fin d'évolution.

• Examens complémentaires : possible éosinophilie, souvent modérée (inférieure à 1 000 éléments/mm3) ; vérifier l'absence d'atteinte rénale et hépatique (signes de toxidermie grave) ; biopsie cutanée : aspect histologique peu spécifique : nécroses kératinocytaires, infiltrat inflammatoire souvent discret pouvant comporter des éosinophiles

The objective of using samples is to gain insight into the population. In order to eliminate any bias in the sampling procedure and thus to be able to make valid statistical inferences, a sample must be representative of the population from which it is drawn. In the simple random sampling, every object in the population must have an equal probability of being selected for the sample. In simple random sampling, samples of the same size have the same chance of being selected.

Chez l'enfant, la plupart des exanthèmes ont une cause infectieuse (70–80 %), les toxidermies sont majoritaires chez l'adulte

Début d'une toxidermie grave

Rechercher de manière systématique les signes de gravité : • étendue de l'éruption : exanthème généralisé, scarlatiniforme (sans intervalle de peau saine), extension très rapide • infiltration des lésions, en particulier œdème du visage ; • fièvre élevée ; • poly-adénopathies ; • douleurs cutanées ou muqueuses intenses ; • érosions muqueuses ; • apparition d'un signe de Nikolsky (décollement cutané provoqué par un frottement appuyé en peau saine) ; • purpura infiltré ou nécrose, aspect grisâtre de la peau témoignant d'une souffrance épider- mique importante. L'apparition de l'un ou l'autre de ces marqueurs de gravité impose une hospitalisation

A characteristic with a numerical value, i.e. a quantity that describes a population, is referred to as a population parameter. Any quantity obtained from a sample for the purpose of estimating a population parameter is called a sample statistic or briefly a statistic. A sample statistic is a random variable, as its value highly depends on which particular sample is obtained. The probability distribution of a sample statistic is called the sampling distribution of the statistic. The standard deviation of the sampling distribution of a statistic is known as the standard error of the statistic. A sample statistic can help to estimate a population parameter. A conclusion drawn about a population parameter based on a sample statistic is called an inference, as shown in Figure 8.1.

• Deux mécanismes différents :

– Photo-allergie : – lésions d'eczéma débutant aux zones exposées mais pouvant s'étendre aux zones couvertes ; – parfois déclenchées par des expositions solaires minimes ; – exceptionnellement : persistance malgré l'arrêt du médicament inducteur (photo- sensibilité persistante) ; – cette réaction survient habituellement après un délai de 7 à 21 jours après le début du traitement – elle peut être secondaire à l'utilisation d'un traitement par voie systémique ou topique

– Phototoxicité : dépendant à la fois des doses de médicament et des doses d'UVA, ses principaux tableaux cliniques sont : – érythème actinique intense (« coup de soleil ») malgré une exposition limitée ; – bulles tendues des mains ou des jambes (« pseudo-porphyrie ») ; – décollement distal douloureux de la tablette des ongles (onycholyse). – Cette réaction survient plus rapidement, dans les heures qui suivent l'exposition et dès les premières prises médicamenteuses – Médicaments inducteurs

Érythème pigmenté fixe

• Pathognomonique d'une toxidermie : seule dermatose de cause quasiment exclusivement médicamenteuse. • Débute rapidement, dans les heures (avant 48 heures) suivant la prise du médicament inducteur (souvent paracétamol et AINS). • Quelques (1 à 10) macules érythémateuses arrondies, de quelques centimètres de diamètre, souvent douloureuses et infiltrées, devenant alors des plaques (figure 322.4). Évolution bul- leuse possible. • Évolution : les lésions inflammatoires disparaissent en quelques jours en laissant de manière classique mais inconstante des taches pigmentées, brunes ou ardoisées. En cas de réintroduction du médicament inducteur : récidive rapide, au(x) même(s) site(s). • Localisation préférentielle : organes génitaux ou lèvres, mais atteinte muqueuse rarement multifocale

Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)

• Clinique

• Éruption brutale et très fébrile, souvent prise à tort pour une infection.

• Débute en général 1 à 4 jours après l'administration du médicament inducteur (souvent un antibiotique) par de la fièvre et un érythème en nappe, scarlatiniforme, prédominant dans les grands plis (aisselles, aines…). En quelques heures, l'érythème se recouvre de nombreuses pustules amicrobiennes superficielles de petite taille (< 2 mm) à contenu lactescent (figure 322.5). Par endroits, la confluence des pustules peut entraîner un détachement partiel de la partie superficielle (sous-cornée) de l'épiderme. L'atteinte muqueuse est inconstante.

• Altération de l'état général souvent associée.

• Biologie : hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, parfois considérable.

• Biopsie cutanée : accumulation de polynucléaires neutrophiles dans la partie superficielle de l'épiderme, réalisant des pustules sous-cornées.

• Évolution : régression rapide après l'arrêt du médicament, les pustules disparaissent en quelques jours avec une desquamation diffuse.

• Diagnostic différentiel : psoriasis pustuleux généralisé ; une variante rare de psoriasis, se distinguant de la PEAG par :

– un début moins brutal ;

– une évolution plus prolongée ;

– des antécédents de psoriasis.

• L'aspect histologique ne permet souvent pas de trancher entre les 2 maladies

The study of statistics can be categorized into two branches: descriptive statistics and inferential statistics, where probability theory provides the transition between them.

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, ou syndrome DRESS ( Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms )

• Rare.

• Tableau caractérisé par plusieurs critères : – la gravité et l'étendue de l'éruption, parfois érythrodermique ; – l'infiltration de l'éruption : œdème du visage et des extrémités, signe clinique important et caractéristique ; – un prurit sévère ; – des adénopathies diffuses ; – une fièvre élevée ; – des atteintes viscérales pouvant mettre en jeu le pronostic vital (les plus fréquentes ; hépatite et néphropathie interstitielle ; mais aussi pneumopathie interstitielle, myocar- dite, syndrome d'activation macrophagique…) : – une éosinophilie (souvent > 1 500/mm 3 , mais peut parfois être retardée) et/ou une lym- phocytose avec syndrome mononucléosique ; – des réactivations de virus du groupe herpès (HHV6 en particulier mais aussi : HHV7, EBV, CMV)

DRESS

• Délai long caractéristique entre le début du traitement et l'apparition des premiers signes : 2 à 8 semaines après le début d'un traitement

• Régression lente, l'éruption cutanée pouvant durer plusieurs semaines. Plusieurs poussées cutanées et/ou viscérales peuvent être constatées au cours des semaines à mois qui suivent l'épisode initial, souvent associées à des réactivations virales.

• Les sujets à peau noire semblent avoir un risque accru.

• Un bilan biologique avec numération formule sanguine, fonction rénale et hépatique est indispensable. Les autres atteintes sont recherchées en fonction de signes d'appels cliniques

• Diagnostics différentiels : autres causes d'érythrodermie : psoriasis, eczéma, lymphomes T épidermotropes (mycosis fongoïde et syndrome de Sézary), écartées par l'anamnèse, l'histologie cutanée et la numération ; les syndromes hyperéosinophiliques primitifs ou secondaires ont habituellement un début moins aigu.

Syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)

• Ce sont les formes les plus graves de toxidermies.

• Continuum entre le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell-NET qui ne sont distingués que par la surface d'épiderme nécrosé (décollé ou décollable), facteur pronostique majeur.

• Les mêmes médicaments sont responsables de tous les grades de sévérité et, chez de nombreux patients, l'éruption s'étend en quelques jours, pouvant passer de syndrome de Stevens-Johnson à syndrome de Lyell

Descriptive statistics or deductive statistics is concerned with collecting, organizing, analyzing, summarizing, and presenting the data set in concise and meaningful ways to convey the necessary and relevant information, such as trends and patterns, as clearly as possible. Descriptive statistics is simply a way to describe data rather to draw conclusions. Descriptive statistics is briefly discussed in this chapter, addresses various data displays, and assesses data distributions using measures of central tendency (location), measures of spread (dispersion), and measures of shape.

NET : SJS et Lyell

Clinique

• Début peu spécifique 7 à 21 jours après le début du traitement inducteur par des mani- festations cutanéo-muqueuses : fièvre, brûlures oculaires, pharyngite, éruption érythéma- teuse douloureuse et non prurigineuse.

• Évolution rapide vers la phase d'état : en quelques heures à quelques jours, le tableau devient caractéristique : – érosions muqueuses multifocales et bulles cutanées ; – signe de Nikolsky (à rechercher en zone non décollée, « saine ») : des lambeaux d'épi- derme se détachent au frottement ;
– au cours du syndrome de Stevens-Johnson : bulles et vésicules disséminées restent distinctes et de petite taille, les zones de décollement par confluence sont limitées, le décollement atteint moins de 10 % de la surface corporelle (figure 322.6) ;
– dans le syndrome de Lyell-NET : de vastes lambeaux d'épiderme sont décollés (mettant à nu le derme suintant rouge vif) ou « décollables » (restant en place avec un aspect de « linge mouillé »), le décollement cutané atteint plus de 30 % de la surface corporelle (figure 322.7).

• Fièvre, état général très altéré.

• Atteintes viscérales possibles : une polypnée avec hypoxémie peut témoigner d'une nécrose de l'épithélium bronchique, de pronostic très défavorable

NET : SJS et Lyell

Examens complémentaires

• Examens biologiques : leucopénie, signes de défaillance multiviscérale, troubles hydro- électrolytiques résultant des déperditions cutanées. • Biopsie cutanée : épiderme nécrosé sur toute son épaisseur, se détachant d'un derme peu modifié (discret infiltrat lymphocytaire). Immunofluorescence directe négative

NET : SJS et Lyell

Pronostic vital et fonctionnel

Le risque de mortalité est élevé (20 à 25 %). La ré-épidermisation survient en 10 à 30 jours, avec des séquelles assez fréquentes : troubles de la pigmentation et cicatrices muqueuses, en particulier oculaires (synéchies)

Inferential statistics or inductive statistics, on the other hand, focusses on examining a sample so as to make generalizations about the population from which the sample was drawn, using probability theory. It is, therefore, important that the sample accurately represents the population. Inferential statistics uses sample statistics to infer what the unknown population parameters are. Inferential statistics arises due to sampling error as a sample cannot perfectly represent the population. The inferential statistics is a broad field. However, our primary focus in this book is on two key areas of inferential statistics, namely, estimation and hypothesis testing, that will be briefly discussed in the next two chapters.

Diagnostic différentiel

Le syndrome de Stevens-Johnson doit être distingué de l'érythème polymorphe majeur.
L'érythème polymorphe est une maladie peu fréquente prédominant chez l'enfant et l'adulte jeune. Sa définition est clinique : • lésions éruptives en « cocardes » typiques ou « cibles » (trois zones concentriques avec un centre inconstamment vésiculo-bulleux) ;

• distribution acrale (coudes, genoux, mains, pieds, visage), souvent symétrique ;

• fréquence des lésions érosives muqueuses (définissant l'érythème polymorphe majeur, absente dans l'érythème polymorphe mineur) ;

• lésions souvent monomorphes ;

• fréquence des récidives.

L'érythème polymorphe survient le plus souvent (50–60 % des cas) en « réaction » à un herpès récurrent, en particulier labial. D'autres maladies infectieuses (en particulier, pneumopathies à Mycoplasma pneumoniae) sont plus rarement la cause d'érythèmes polymorphes

Le syndrome de Lyell-NET doit également être distingué :

• de l'épidermolyse staphylococcique (touche le plus souvent les nourrissons, pas d'érosions muqueuses, décollements cutanés superficiels, souvent péri-orificiels et des grands plis, décollements sous-cornés à l'histologie, bon pronostic sous antibiothérapie) ;

• d'une dermatose bulleuse auto-immune (pas de nécrose de l'épiderme, dépôts d'anticorps en immunofluorescence directe) ;

• de brûlures (absence de lésions muqueuses, nécrose cutanée de profondeur variable)

Réintroduction

La reproduction de la toxidermie après réintroduction volontaire du médicament suspect est évitée.

Une récidive après réintroduction accidentelle ou un antécédent d'effet analogue lors d'une prise antérieure rend l'imputabilité très vraisemblable.

Imputabilité sémiologique

La clinique est-elle caractéristique d'un accident médicamenteux ? Cela peut être considéré comme acceptable pour le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell-NET et la PEAG. L'accident médicamenteux pour lequel ce score est le plus fort est l'érythème pigmenté fixe

Facteurs favorisants

Leur présence augmente la probabilité que l'éruption ait une cause médicamenteuse.

L'atopie n'est pas un facteur de risque de toxidermie.

Certaines infections virales sont les facteurs favorisants les mieux documentés : • au cours d'une mononucléose infectieuse (primo-infection à EBV), un traitement par ami- nopénicilline entraîne presque toujours une éruption érythémateuse : classique exanthème à l'ampicilline (item 112) ; après guérison de la mononucléose, le risque d'éruption aux aminopénicillines redevient le même que dans la population générale (d'où réintroduction possible) ; • l'infection par le VIH augmente le risque de toxidermies aussi bien bénignes que graves ; • le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse est associé à une réactivation de virus du groupe herpès (HHV6, HHV7, EBV et CMV) ; • l'immunosuppression quelle que soit sa cause est un facteur favorisant de toxidermies.

Des facteurs génétiques sont aujourd'hui reconnus comme facteurs de risque d'accidents médicamenteux. Un groupage HLA, dans une population donnée est ainsi un facteur de risque pour un ou plusieurs types d'accidents à une molécule (exemple, HLA B*5701 et DRESS à l'abacavir chez des Caucasiens qui impose la recherche de cet HLA avant toute prescription de l'abacavir).

Au terme de cette démarche, on détermine le ou les médicament(s) suspect(s). En cas de réaction grave, l'utilisation ultérieure de ce(s) médicament(s) est contre-indiquée par écrit sur un document remis au malade ou sur le carnet de santé

Réactions inflammatoires cutanées associées à l'utilisation des anti-TNFα

• Réactions d'hypersensibilité aiguë : réactions anaphylactoïdes : – transitoires ; – intensité souvent modérée : prurit, urticaire ; – peuvent apparaître dès la première perfusion ; – indication à réduire le débit de perfusion (pour les traitements injectables par perfusion).

• Réactions inflammatoires retardées (tableau 322.2), dont les réactions psoriasiformes para- doxales

An important measure of central tendency for a set of data is the sample mean, also known as the arithmetic mean, or commonly called the average. The sample mean summarizes the set of data values into one approximate value. The sample mean, however, may not be a data value in the set. The sample mean takes all of the data values into account, as all of the data values are added and then divided by the number of data values in the set. Assuming the data set consists of \(n \geq 1\) datavalues, \(X_1 , X_2 , \ldots , X_n\) , the sample mean is defined as follows:

\(\overline{X}_n = \left( \displaystyle \frac{1}{n} \right) \displaystyle \sum_{i=1}^n X_i \tag{8.1}\)

Note that the sum of the deviations of the individual observations of a sample about the sample mean is always zero. It is important to note that \(\overline{X}_n\) is a function of the data set, therefore when the data set changes, the value of the sample mean likely changes. The sample mean is thus a random variable, has a probability density function, and as such, has an expected value and a variance.

Toxicité spécifique des thérapies ciblées (tableaux 322.4 et 322.5) :

– incidence et diversité croissante, – effets fréquents et « attendus » : information du patient et mesures préventives, – ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement (selon grade de toxicité), – réversibles après diminution de dose voire arrêt du traitement

The sample mean is influenced by all data values in the data set, including outliers, i.e. data values that appear remote from all or most of the other data values. Note that an outlier might indicate something went wrong with the data collection process or something important caused an unusual value. Outliers are not necessarily mistakes, and once they are detected, should not be removed from the data set without further investigation.

The median, another measure of central tendency, is resilient to outliers, and may be a better descriptor of a typical value. For instance, housing prices or household incomes are often characterized by the median because of outliers. To determine the median, all data values are arranged in increasing or decreasing order of magnitude. The sample median of the set of \(n\) sorted data values is defined as the middle value, if \(n\) is odd, and it is the average of the two middle values, if \(n\) is even. The difference between the mean and the median becomes proportionally larger if the data distribution is not very symmetrical or the sample size is rather small.

Another measure, which is not as sensitive to the tails of the data set as the overall sample mean, is sample trimmed mean. A sample trimmed mean is obtained by deleting some of the largest and some of the smallest data observations, and then by taking the mean of the remaining observations. For instance, a 10% trimmed mean removes the top 10% and the bottom 10% of the sorted data values.

The sample mode, which is also a measure of central tendency, is defined as the most frequently occurring data value in the data set. For instance, an election is generally determined by the mode, i.e. the candidate who receives the most votes is elected. The mode need not be unique, as a data set can have more than one mode, in which case it is called a multi-modal data set.

An estimate is said to be robust if its value does not change much when spurious data occur in the sample. Median and mode are more robust than the mean. For instance, a very significant change to a data value in the data set can bring about a significant change to the mean, but results in modest changes to the median and mode. Although robustness is a desirable property, the mean, as it utilizes all of the data, is used most often.

The measures of spread, also known as the measures of dispersion or the measures of variability, are ways of describing the variation of distribution around the central tendency for a given set of data.

The term quantile refers to a family of measures that can provide information about the spread of data. More specifically, a quantile divides the sorted data into groups, each containing the same fraction of the data set. Percentiles are well-known quantiles, where 99 percentiles divide the sorted data into 100 equal parts. They are denoted by \(P_1 , P_2 , \ldots, P_{99}\) , while noting that \(P_k\) represents approximately \(k\) percent of the sorted data that are at or below it.

The most frequently used quantiles are the three quartiles \(Q_L\) , \(Q_M\) ,and \(Q_H\) , which divide the sorted data into four equal parts. Note that the quartile \(Q_L\), known as the first quartile or lower quartile, is the middle value of the lower half of the sorted data, the quartile \(Q_M\), known as the second quartile or middle quartile, is the middle value of the sorted data, and the quartile \(Q_H\), known as the third quartile or upper quartile, is the middle value of the upper half of sorted data. Moreover, the interquartile range (\(IQR\)) is defined as the difference between \(P_{75}\) and \(P_{25}\), or equivalently between \(Q_H\) and \(Q_L\).

Although histograms are excellent graphic displays for focusing attention on key aspects of the shape of a distribution of data (symmetry, skewness, clustering, gaps), but they are not good tools for making comparisons among multiple datasets. A simple graphical display that is ideal for making comparisons is the boxplot. A boxplot, also known as box-and-whisker diagram, is a schematic presentation summarizing the measures of position, including the smallest and largest data values, the lower and upper sample quartiles (25% and 75%), the median, and the outliers, as shown in Figure 8.4.

As a measure of spread, it is important to determine the numerical difference between a data value and the mean of the data set, known as its deviation from the mean, and then find the arithmetic mean of all deviations associated with all data in the set. This can obviously provide a single number by which actual data values are varying from the mean. However, this number, representing the mean deviation, is always equal to zero, thus failing to provide insight into the spread of the distribution. In order to avoid this problem, it is customary to determine the arithmetic mean of all squared deviations, known as the sample variance. The sample variance is always nonnegative and reflects the spread of the distribution, i.e. its randomness. The sample variance is defined as follows:

\(\sigma_n^2 = \left( \displaystyle \frac{1}{n} \right) \displaystyle \sum_{i=1}^n \left( X_i − X_n \right)^2 \tag{8.2a}\)

Another definition of sample variance, which is in fact more common, is as follows:

\(\sigma_n^2 = \left( \displaystyle \frac{1}{n - 1} \right) \displaystyle \sum_{i=1}^n \left( X_i − X_n \right)^2 \tag{8.2b}\)

Note that the squares of the deviations of the observations from their mean is averaged over \(n\) in (8.2a) and over \(n - 1\) in (8.2b), the latter is known as an unbiased estimate of variance, and the former as a biased estimate of variance. In any event, when \(n\) is a very large integer, the difference between these two variances becomes very insignificant.

If we take the positive square root of the sample variance \(\sigma_n^2\) ,we then have the sample standard deviation, also known as the sample root mean square deviation. The standard deviation has the same unit as the data values have. Standard deviation describes the degree of variation from the mean. A low standard deviation reflects that data values are all similar and close to the mean, while a high standard deviation reflects that the data are more spread out. The standard deviation is used to provide bounds around the sample mean that describe data positions within multiples of standard deviations (i.e. \(\pm m \sigma_n, m=1, 2, \ldots\)). It is also common that any data value that lies below \(\overline{X}_n − 3\sigma_n\) or above \(\overline{X}_n + 3\sigma_n\) may be considered as an outlier.

The variance of a set of \(n\) equally likely values can be written as

\({\displaystyle \operatorname {Var} (X)={\frac {1}{n}}\sum _{i=1}^{n}(x_{i}-\mu )^{2},}\)

where \(\mu \) is the average value, i.e.,

\({\displaystyle \mu ={\frac {1}{n}}\sum _{i=1}^{n}x_{i}.}\)

In a data set, standard deviation is a commonly used measure to assess the variation in the data set. To make comparison between different data sets in terms of their variability expressed relative to their sample mean, standard deviation by itself may not be the right measure, as their means may be different. It is generally useful to compare each data set’s relative variation, rather than the individual standard deviations. To this end, the coefficient of variation, defined as the ratio of the standard deviation to the mean, for each data set needs to be calculated and then compared. The coefficient of variation is thus defined as follows:

\(\textrm{Coefficient of variation} = \displaystyle \frac{\sigma_n}{\overline{X}_n} \tag{8.3)}\)

A larger coefficient of variation highlights a greater dispersion relative to the sample mean. The coefficient of variation, which has no unit, reflects the variations of samples, even if the two data sets are not measured in the same units.

For mechanism design, the desired motion is known and the task is to determine the type of mechanism along with the required forces and torques to produce the desired motion.

The first step in designing or analyzing a mechanical linkage is to draw the kinematic diagram. A kinematic diagram is a “stick-figure” representation of the linkage as shown in Figure 1.2. The kinematic diagram is made up of nodes and straight lines and serves the same purpose as an electrical circuit schematic used for design and analysis purposes. It is a simplified version of the system so you can concentrate on the analysis and design instead of the building of the system.

The 4-bar linkage is the most common chain of pin-connected links that allows relative motion between the links (see Figure 1.1). These linkages can be classified into three categories depending on the task that the linkage performs: function generation, path generation, and motion generation. A function generator is a linkage in which the relative motion or forces between the links connected to ground is of interest. In function generation, the task does not require a tracer point on the coupler link. In path generation, only the path of the tracer point on the coupler link is important and not the rotation of the coupler link. In motion generation, the entire motion of the coupler link is important, that is, the path that the tracer point follows and the angular orientation of the coupler link.

A link is a rigid body with at least two nodes. A node is a point on a link that attaches to another link. Connecting two links together forms a joint. The two most common types of nodes are the pin joint and the sliding joint; each has one degree of freedom. Links are categorized by the number of joints present on them. For example, a binary link has two nodes and a ternary link has three nodes (see Figure 1.4).

If three links come together at a point, the point must be considered as two joints since a joint is the connection between two links, not three links (see Figure 1.5).

Kutzbach’s criterion for 2D planar linkages calculates the number of degrees of freedom or mobility for a given linkage.

\(M = 3 (L - 1) - 2J_1 - J_2\)

\(L =\) Number of links including ground

\(J_1 =\) Number of one degree of freedom joints (full joints)

\(J_2 =\) Number of two degrees of freedom joints half joints

If we consider only full joints, then the mobility can also be calculated using the following equation which is a modification of Gruebler’s equation. Note that the number of ternary links in the mechanism does not affect its mobility.

\(M = B− Q− 2P− 3\)

\(B =\) Number of binary links (2 nodes)

\(Q =\) Number of quaternary links (4 nodes)

\(P =\) Number of pentagonal links (5 nodes)

A 4-bar linkage has one degree of freedom. So does a slider-crank mechanism as seen in Figure 1.7. Each has four binary links and four full joints.

A 5-bar linkage has two degrees of freedom. It has five binary links and five full joints. The 5-bar requires two separate inputs as shown in Figure 1.8.

\(M =3 (5 − 1) – 2 (5 – 0) = 2\)

A 6-bar linkage with two ternary links has one degree of freedom. It has six links and seven full joints. A 6-bar linkage can be put together in two different configurations, the Watt 6-bar and the Stephenson 6-bar, as shown in Figure 1.9. What is the difference between these configurations?

The Watt 6-bar linkage has the two ternary links connected together, whereas the Stephenson 6-bar linkage has the two ternary link separated by a binary link.

A mark of a “good design” is simplicity. A design with the fewest moving parts is in general less expensive and more reliable. With this in mind, a 4-bar linkage is best if it works for your application.

Grashof’s equation states that at least one link will rotat e through \(360^\circ\) if \(S + L \leq P + Q\) where

\(S =\) Shortest link

\(L =\) Longest link

\(P,Q =\) Other two links

If Grashof’s equation is not true, then no link will rotate through \(360^\circ\) .If \(S + L > P + Q\), then the 4-bar linkage is a triple rocker. If \(S + L = P + Q\), then all inversions are either double-crank mechanisms or crank-rocker mechanisms with a change-over point where it will move from an open loop configuration to a crossed configuration.

If \(S + L \leq P + Q\), then based on where the shortest link is located, the 4-bar linkage is as follows:

a. Crank-crank if \(S\) is the ground link

b. Crank-rocker if \(S\) is the input link

c. Double-rocker if \(S\) is the coupler link (see Figure 1.10)

d. Rocker-crank if \(S\) is the output link