on 29-Feb-2020 (Sat)

Définitions L'Organisation mondiale de la santé (OMS) définit l'infertilité par l'absence de grossesse après plus de 12 mois de rapports sexuels réguliers sans contraception. Ainsi, l'infertilité est à diffé- rencier de la stérilité qui, elle, est définie par l'incapacité totale pour un couple d'obtenir un enfant

Un couple sur cinq en France est amené à consulter pour infertilité, mais seuls environ 4 % de ces couples seront vraiment considérés comme stériles

Il faut bien avoir à l'esprit que le couple consultant pour infertilité subit souvent une pression sociale « normative » et parfois familiale, avec très rapidement un retentissement de cette infertilité sur le plan psycho- social avec des troubles dépressifs, un sentiment d'isolement social, de l'anxiété, une diminu- tion de l'estime de soi voire de la culpabilité

Causes et facteurs de risque d'infertilité 1. Chez la femme Chez la femme, les trois facteurs pronostiques principaux ayant une influence sur sa fertilité sont l'âge, le poids et le tabagisme

Ainsi, la fertilité d'une femme est maximale avant 25 ans, commence à diminuer dès 31 ans et chute après 35 ans pour devenir presque nulle après 45 ans.

Un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m 2 diminue d'un facteur 4 les chances de grossesse par rapport à une femme ayant un IMC normal. De la même façon, un IMC trop bas diminue aussi la fertilité en entraînant des troubles de l'ovulation

Le tabac diminue les chances de grossesse de façon dose-dépendante en augmentant le délai moyen pour concevoir, les risques de fausses couches et de grossesse extra-utérine

L'endométriose, source de dysménorrhée et d'algies pelviennes chroniques, peut être une cause d'infertilité d'origine directe (ex. : lésion des trompes par des adhérences, diminution de la réserve ovarienne du fait de kystectomies répétées pour endométriomes) ou indirecte du fait d'un climat inflam- matoire péritonéal à l'origine de troubles de l'implantation embryonnaire. Cette pathologie toucherait environ 4 % des femmes, mais serait retrouvée chez environ 30 à 50 % des femmes infertiles

Chez l'homme La qualité du sperme est en relation directe avec la fertilité d'un homme. Les spermatozoïdes sont très sensibles à la chaleur (ex. : certaines professions comme boulanger, effet nocif des hamams trop fréquents !) et aux toxiques environnementaux : tabac, alcool, exposition profes- sionnelle (ex. : pesticides, hydrocarbures, solvants, perturbateurs endocriniens).

Chez le couple : dysfonction sexuelle Le taux de fécondabilité augmente avec la fréquence des rapports. Des rapports sexuels un jour sur deux pendant la fenêtre de fertilité (les 5 jours précédant l'ovulation) optimisent les chances de grossesse. Une dysfonction sexuelle dans le couple serait responsable de 2,8 % des

En consultation, question- ner un couple sur la fréquence de leurs rapports sexuels permet d'une part d'appréhender les chances de grossesse spontanée et d'autre part de dépister l'existence d'une dysfonction sexuelle dans le couple, parfois apparue au moment du désir d'enfant

Première consultation du couple infertile

Selon la définition de l'OMS, il est licite de commencer les explorations après un an d'infertilité, après s'être assuré de la régularité des rapports sexuels dans le couple.

Pendant longtemps, il était admis qu'un bilan d'infertilité complémentaire n'était indiqué qu'après un délai de 18 mois à 2 ans de rapports réguliers sans contraception, car 80 % des couples auront conçu spontanément dans ce délai.
Cependant, il faut savoir ne pas faire perdre du temps au couple, surtout si l'âge de la femme est supérieur à 35 ans, ou si l'interrogatoire révèle des facteurs de risque d'infertilité (ex. : salpingite, cure de cryptorchidie dans l'enfance).

La 1^ère consultation pour infertilité doit absolument concerner le couple, car de nombreuses femmes consultent seules !

un examen gynécologique : malformation génitale, signes indirects d'endométriose (ex. : utérus rétroversé, douleurs au TV)

l'existence d'une dysménorrhée, d'une dyspareunie profonde pouvant évoquer une endométriose

Bilan féminin 1. Exploration de l'ovulation • La courbe de température ou courbe ménothermique est un examen de débrouillage, qui n'a en fait que très peu d'indications et d'intérêt, et qui traîne probablement à tort encore dans les livres de gynécologie

Au cours d'un cycle normal, la température après les règles est autour de 36,5 °C, puis elle augmente brusquement de 3–4 °C en post-ovulatoire du fait de la progestérone lutéale sécrétée par le corps jaune. Il existe ensuite un plateau thermique de 12 à 14 jours, puis la température diminue au moment des règles. En pratique, c'est un examen peu utile, astreignant et mal vécu par les patientes et leur conjoint. Une progestéronémie au 22 e jour du cycle, reflet de la sécrétion du corps jaune, peut parfaitement renseigner sur l'existence d'une ovulation et remplacer la courbe de température ! •

En cas de dysovulation associée à des signes d'hyperandrogénie, le bilan nécessaire pour un « débrouillage » comporte : dosage de la 17OH-progestérone (dépistage d'un bloc partiel enzymatique en 21-hydroxylase), de la testostérone et du SDHEA (dépistage d'une tumeur surrénalienne

Exploration de la réserve ovarienne folliculaire Bilan hormonal en début de cycle (entre le 2 e et le 4 e jour du cycle) Le nombre de follicules primordiaux est maximal à la naissance, puis diminue progressivement jusqu'à la ménopause par des phénomènes d'atrésie et d'ovulation. Chaque femme a un capital ovarien différent. Ce stock de follicules, appelé « réserve ovarienne », décroît de façon importante à partir de 35 ans. En cas de diminution de la réserve folliculaire ovarienne, l'axe hypothalamo-hypophysaire tente par rétrocontrôle de stimuler les ovaires en augmentant la sécrétion de FSH

Un bilan de réserve ovarienne est indiqué en cas d'âge supérieur à 35 ans, d'irrégularités du cycle menstruel, d'antécédents personnels ou familiaux d'insuffisance ovarienne prématurée, d'antécédents d'« agression ovarienne » (ex. : chirurgie, chimiothérapie) et si une prise en charge en AMP est prévisible (RPC CNGOF 2010). Ce bilan permet d'apprécier de façon quan- titative la réserve ovarienne (tableau 9.1).

Des dosages anormaux doivent être interprétés en considérant l'âge de la patiente et le compte des follicules antraux à l'échographie endovaginale

Un taux de FSH élevé entre J2 et J4 du cycle (≥ 12–15 UI/L) est le témoin d'une réserve folliculaire ovarienne basse. Un taux de FSH élevé (seuil très discuté, souvent > 15 UI/L) peut parfois faire récuser une prise en charge en AMP, en raison d'une mauvaise réponse prévisible à la stimulation ovarienne et de chances de grossesse très faibles

Une œstradiolémie élevée (> 50 pg/mL) entre J2 et J4 du cycle est un témoin indirect de la diminution de la réserve ovarienne, car elle traduit un recrutement folliculaire précoce sous l'effet d'une augmentation du taux de FSH. Un taux élevé d'œstradiol (> 70 pg/mL) peut donner un taux de FSH « faussement normal » par rétrocontrôle négatif. Ainsi, un taux de FSH doit toujours être interprété et pondéré en fonction de l'œstradiolémie

Échographie pelvienne au 2–3 e jour du cycle Le compte du nombre des follicules antraux de 2 à 10 mm/ovaire, réalisé par échographie pelvienne par voie endovaginale au 2–3 e jour du cycle, est un marqueur indirect de la réserve ovarienne et est aussi fiable que le dosage de l'AMH (fig. 9.1). La présence de moins de 5 follicules antraux est plutôt péjorative, car témoigne d'une réserve ovarienne basse, avec risque de non-réponse à la stimulation ovarienne en cas de fécondation in vitro (FIV). A contrario, la présence de plus de 10 petits follicules antraux par ovaire fera craindre une réponse excessive en cas de stimulation ovarienne pour FIV avec un risque de survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne

Exploration de l'appareil génital féminin Hystérosalpingographie (fig. 9.2) C'est un examen de 1 re intention, réalisé en 1 re partie de cycle, en l'absence d'allergie à l'iode et en l'absence d'infection génitale (antibioprophylaxie en cas d'antécédents infectieux). Il faut au préalable avertir la patiente que l'examen est parfois très douloureux. Six clichés sont classiquement réalisés : cliché sans préparation, clichés de remplissage, clichés en réplétion complète, en début d'évacuation et clichés tardifs à 30 minutes pour observer la vidange tubaire du produit de contraste et le brassage péritonéal du produit de contraste

Échographie pelvienne par voie endovaginale (fig. 9.3) L'échographie pelvienne doit être réalisée par voie endovaginale, idéalement en 3D. Elle permet d'explorer l'utérus (malformation, présence de fibromes, d'adénomyose), les ovaires (kystes, aspect échographique d'un syndrome des ovaires polykystiques). Son interprétation doit tenir compte du moment du cycle où elle a été réalisée : • aux 2–3 e jour du cycle, avant la phase de recrutement folliculaire, elle permet le compte des follicules antraux ; • après l'ovulation, la 2 e partie de cycle (phase lutéale) est la période idéale pour voir les processus endocavitaires, car l'endomètre épaissi offre un contraste naturel. D'autre part, la présence d'un corps jaune au niveau d'un ovaire atteste l'antécédent d'ovulation

En 2 e intention Peuvent être réalisées : • une hystéroscopie en cas de doute sur une malformation (ex. : cloison) ou un processus endo- cavitaire (ex. : polype, fibrome, synéchie). Un traitement par voie endoscopique est possible ; • une cœlioscopie diagnostique : elle est classiquement réalisée en 2 e intention en cas d'anomalies à l'hystérographie ou d'infertilité inexpliquée.

Pour le diagnostic de processus endocavitaires, l'hystérosonogra- phie a la même sensibilité que l'hystéroscopie diagnostique

L'« épreuve au bleu », réalisée au cours de la cœlioscopie, permet d'observer la perméabilité tubaire. Le principe est d'injecter de façon rétrograde du bleu de méthylène dans l'utérus via l'orifice cervical pendant la cœlioscopie

Bilan masculin de 1 re intention : spermogramme et spermocytogramme Le recueil de sperme pour un spermogramme est réalisé par masturbation au laboratoire, après une abstinence de 3 à 5 jours. Plusieurs paramètres vont être analysés et doivent être interprétés selon les normes OMS 2010, avec des paramètres déterminés après analyse de 4 500 éjaculats d'hommes du monde entier dont la femme a été enceinte après moins d'un an de rapports sexuels : • la couleur : normalement, le sperme est opalescent. Une couleur anormale doit faire craindre une infection, c'est une indication de spermoculture ; • la viscosité : une hyperviscosité peut être le témoin d'une insuffisance prostatique ; • le volume de l'éjaculat (N > 1,5 mL ou numération totale > 39 millions dans l'éjaculat) ; • le pH (N : 7,2 à 8) ; • la numération (N > 15 millions de spermatozoïdes/mL) ; • la mobilité des spermatozoïdes. Il faut au moins un total de 32 % de spermatozoïdes mobiles (= spermatozoïdes progressifs rapides + spermatozoïdes progressifs lents) ; • la vitalité : il faut au moins 58 % de spermatozoïdes vivants ; • la présence d'agglutinats spontanés, faisant évoquer des anticorps antispermatozoïdes ; • la présence anormale de globules blancs évoquant une infection (leucospermie) ; • l'analyse morphologique = spermocytogramme. En utilisant la classification de Kruger, il faut au moins 4 % de spermatozoïdes de forme typique. En France, les biologistes utilisent encore beaucoup l'ancienne classification de David, qui, du fait d'autres critères morphologiques, fixe à 23 % le nombre de formes typiques dans un éjaculat

Les paramètres du sperme peuvent varier chez le même patient au cours de certaines périodes (ex. : stress, syndrome fébrile) : il faut donc au moins 2 spermogrammes à 3 mois d'intervalle avant de pouvoir affirmer une anomalie du sperme (la durée de la spermatogenèse est de 74 jours)

En cas d'antécédents infectieux génito-urinaires ou de signes d'infection au spermogramme, il faut réaliser une spermoculture. Des anomalies du sperme à type d'oligo-térato-asthénospermie indiquent en 2 e intention la réalisation d'un test de migration survie, pour voir s'il est possible d'améliorer les paramètres du sperme. Ce test permettra aussi, en fonction de ses résultats, d'envisager une stratégie de prise en charge en AMP

Il est décrit ici à titre informatif car apparaissant encore dans de nombreux ouvrages. Le test post-coïtal est réalisé en pré-ovulatoire immédiat, en général au 12 e jour du cycle chez des patientes ayant des cycles de 28 jours. Il a lieu 8 à 12 heures après un rapport sexuel, après 3 jours d'abstinence. Il est demandé à la femme de ne pas faire de toilette vaginale après le rapport. Le TPC permet : • l'analyse de la qualité de la glaire cervicale (abondance, filance, etc.) sur un prélèvement réalisé au niveau de l'endocol, cotée par un score appelé score d'Insler. Le score d'Insler évalue quatre critères cotés de 1 à 3, et doit être ≥ 8/12 : ouverture du col, abondance, filance, cristallisation de la glaire ; • l'analyse en microscopie optique du comportement des spermatozoïdes dans la glaire cer- vicale. Le test post-coïtal est positif si un nombre suffisant de spermatozoïdes mobiles (dit spermatozoïdes progressifs rapides) sont retrouvés au niveau de la glaire (au moins 5 à 10 par champ de microscope).

Bilan préconceptionnel et pré-AMP (fig. 9.4) La 1 re consultation pour infertilité permet de prendre certaines mesures de prévention préconceptionnelle : • vaccination contre la rubéole chez la femme en cas de sérologie négative, toute grossesse est à éviter dans les 2 mois suivant la vaccination ; • en l'absence d'antécédent de varicelle (avec au besoin réalisation d'une sérologie), vaccina- tion contre la varicelle recommandée pour toute femme avec un désir de grossesse (HAS). Une contraception de 3 mois est préconisée après chaque dose de vaccin (2 doses au total) ; • vérification d'une vaccination efficace du couple contre la coqueluche, envisager un rappel de vaccination dans le cas contraire ; • vaccination maternelle contre la grippe recommandée en cas de pathologie respiratoire, cardiovasculaire, neurologique, néphrologique et/ou de diabète

En cas de prise en charge en AMP, la loi de bioéthique impose la prescription d'un bilan infec- tieux, car en cas d'infection virale (VIH, hépatite B, hépatite C), le couple sera pris en charge de façon spécifique de façon à ne pas mettre en contact leurs gamètes et embryons avec ceux des couples séronégatifs. Le bilan pré-AMP prévoit les sérologies VIH, hépatite B, hépatite C, syphilis et spermoculture

Bien que le temps soit pour la majorité des couples le premier traitement de l'infertilité, il est important de ne pas faire perdre de temps en cas d'âge maternel élevé (> 35 ans) ou d'antécédents exposant à un risque d'infertilité à l'interrogatoire. • Il ne faut pas prescrire d'examens inutiles et qui font perdre du temps comme les courbes de tempéra- ture ou le test post-coïtal.

Notions indispensables PCZ • L'exploration de l'infertilité du couple concerne à la fois la femme et l'homme. Ne pas oublier de prendre en charge le conjoint. • L'exploration hormonale et échographique se réalise entre J2 et J4 du cycle

Définition et conditions d'accès

Les procédés d'assistance médicale à la procréation (AMP) sont « l'ensemble des pratiques cliniques et biologiques permettant la conception in vitro, la conservation des gamètes, des tissus germinaux et des embryons, le transfert d'embryon et l'insémination artificielle »

Selon la loi : « Ces techniques ont pour objet de remédier à l'infertilité d'un couple ou d'éviter la transmission à l'enfant ou à un membre du couple d'une maladie d'une particulière gravité. Le caractère pathologique de l'infertilité doit être médicalement diagnostiqué. »

L'AMP peut être mise en œuvre en intraconjugal ou grâce à l'aide d'un tiers donneur (donneur de sperme, donneuse d'ovocytes ou couple donnant ses embryons congelés lorsqu'il n'y a plus de projet parental). Peuvent avoir accès aux techniques d'AMP les couples : • hétérosexuels ; • vivants ; • en âge de procréer ; • après consentement préalable aux différentes techniques

Font obstacle à l'insémination ou au transfert des embryons le décès d'un des membres du couple, le dépôt d'une requête en divorce ou en séparation de corps ou la cessation de la com- munauté de vie, ainsi que la révocation par écrit du consentement par l'homme ou la femme auprès du médecin chargé de mettre en œuvre l'AMP

AMP - Bilan préthérapeutique

Pour chacun des membres du couple, il est nécessaire de vérifier le statut sérologique :

• sérologie VIH-1 et 2 (avec accord du patient)
• sérologies hépatites B et C
• syphilis

Les sérologies doivent être réalisées dans les 3 mois précédant la 1^ère tentative d'AMP. La recherche est répétée ultérieurement chaque fois que le délai entre la tentative d'AMP et le dernier examen est supérieur à 12 mois

AMP - Bilan préthérapeutique

À noter qu'en cas de sérodiscordance (sérologie positive chez l'un des deux partenaires), la prise en charge en AMP sera pluridisciplinaire et effectuée en centre spécialisé en risque viral.

Le bilan spermatique doit être réalisé avant la tentative d'AMP et un délai de 1 an est en général demandé.

Un prélèvement vaginal récent (< 6 mois) à la recherche de germes banals, Chlamydiae, mycoplasmes chez la femme ainsi qu'une vérification de la vaccination rubéole et de la sérologie toxoplasmose sont demandés

Bilan psychosocial De manière obligatoire, une consultation auprès d'un psychiatre ou d'un psychologue doit éliminer toute contre-indication d'ordre psychosocial pour un couple bénéficiant d'un don de gamètes ou d'un accueil d'embryon

À noter qu'un consentement particulier doit être signé auprès du tribunal de grande instance lorsque le couple a recours aux dons de gamètes ou à l'accueil d'embryons.

Technique 1. Préparation du sperme L'IA n'emploie que les spermatozoïdes préalablement sélectionnés au laboratoire de biologie de la reproduction, à partir du sperme frais du conjoint, ou du sperme congelé du conjoint ou d'un donneur

Le moment de l'insémination est un des facteurs essentiels du succès. Elle est réalisée idéa- lement 36 heures après le déclenchement artificiel de l'ovulation, ou le lendemain d'un pic spontané de LH

AMP - Insémination Intra-Utérine

Indications

Ces techniques ne peuvent se concevoir que si les trompes utérines sont perméables et si un nombre suffisant de spermatozoïdes mobiles est récupéré après préparation du sperme. Il faut déposer au moins 1 million de spermatozoïdes mobiles pour favoriser l'obtention d'une grossesse. En dessous, les chances sont extrêmement réduites.

Le don est anonyme et gratuit. Malgré l'extension de l'utilisation du sperme de donneur de 5 à 10 enfants et les campagnes de sensibilisation pour le don de gamètes, la pénurie de donneurs engendre un délai d'attente pour les couples de 18 à 24 mois entre l'inscription et la réalisation de l'insémination. Les donneurs de sperme doivent également satisfaire à différentes exigences : être majeurs et âgés de moins de 45 ans, en bonne santé, avec un caryotype normal et l'enquête génétique ne doit pas révéler de risque de transmission au couple receveur. Enfin, ils doivent également signer un consentement par écrit. Depuis la loi de juillet 2011, le donneur peut ne pas avoir procréé, il se voit alors proposer le recueil et la conservation d'une partie de ses gamètes en vue d'une éventuelle réalisation ultérieure, à son bénéfice, d'une assistance médicale à la procréation

Les taux moyens de grossesse sont de 10 à 15 % par tentative avec sperme de conjoint et d'environ 17 % avec sperme de donneur. L'insémination intra-utérine a remplacé l'insémination intracervicale même dans le cas de don de sperme sans anomalie de la glaire cervicale.

Son indication prin- cipale est l'infertilité d'origine masculine en cas d'oligo-asthéno-tératospermie (OATS) sévère, de cryptozoospermie sévère. On peut également utiliser l'ICSI après la survenue d'un échec de fécondation après FIV classique

Fécondation assistée : ICSI La FIV couplée à une technique de micro-injection (ICSI) consiste à injecter directement un spermatozoïde dans le cytoplasme de l'ovocyte mature recueilli.

Fécondation in vitro « classique » Dans la FIV dite « classique », la confrontation entre spermatozoïdes et ovocyte est assurée en dehors de l'appareil génital féminin, par mise en contact simple in vitro des gamètes durant 24 heures

Maturation in vitro d'ovocytes (MIV) La maturation in vitro d'ovocytes consiste à prélever des ovocytes sur un ovaire non stimulé, les ovocytes recueillis ne sont donc pas matures. Ils seront maturés in vitro au laboratoire dans un milieu spécifique. Cette technique est réservée aux patientes présentant une contre-indication à la stimulation ovarienne, notamment si elles présentent un risque important de développer un syndrome d'hyperstimulation ovarienne, ce qui est le cas chez les femmes atteintes d'un syndrome des ovaires polykystiques, ou bien si elles sont atteintes d'un cancer hormono- sensible ou d'un cancer dont le traitement est à instaurer très rapidement (pas de temps de réaliser une stimulation)

Diagnostic génétique préimplantatoire Il est réservé à des couples ayant un risque de transmettre une maladie génétique d'une parti- culière gravité. La fécondation in vitro est pratiquée par ICSI puis les embryons sont prélevés au 3 e ou 5 e jour de développement. Les cellules prélevées sont soumises à une analyse génétique et les embryons indemnes de la pathologie sont transférés ou congelés. Les principales indi- cations retenues sont les maladies monogéniques autosomiques ou liées au chromosome X, récessives ou dominantes

Ponction folliculaire Le plus souvent, la ponction d'ovocytes est effectuée, sous anesthésie locale ou générale, par voie vaginale sous échoguidage. Elle a lieu 36 heures après le déclenchement de l'ovulation

• En FIV classique, il s'agit de préparer une suspension de spermatozoïdes dont les caracté- ristiques sont aussi proches que possible de celles qui se trouvent dans le tractus génital féminin en cas de normospermie. • En ICSI, la même séquence est utilisée lorsque cela est possible, mais ici, un seul spermato- zoïde est introduit dans le cytoplasme ovocytaire à l'aide d'une micropipette

Traitement des ovocytes Au laboratoire, le liquide folliculaire obtenu au moment de la ponction est examiné sous loupe binoculaire afin d'y isoler les ovocytes. Une des conséquences de la stimulation est l'hétérogé- néité de la cohorte ovocytaire. Certains ovocytes (15–20 % des cas) peuvent être immatures (absence du premier globule polaire) et ne seront pas utilisés au moment de la fécondation in vitro. En effet, au moment du déclenchement et de l'ovulation, l'ovocyte doit normalement reprendre sa méiose et expulser son premier globule polaire puis se bloquer en métaphase de deuxième division de méiose (ovocyte en métaphase 2)

Vitrification ovocytaire La technique de vitrification ovocytaire consiste en une congélation ultrarapide des ovocytes sans formation de cristaux de glace qui altéreraient l'ovocyte. Cette technique est récente et constitue une avancée majeure dans le domaine de l'AMP. Les ovocytes vitrifiés conservant la même survie que les ovocytes frais. Cette innovation technologique permet de faciliter le don d'ovocytes, peut être proposée en alternative de la congélation embryonnaire. Elle représente surtout un intérêt majeur en onco- fertilité, avec possibilité d'autoconservation d'ovocytes chez des patientes célibataires, jeunes, ayant un cancer, et en attente de traitement stérilisant.

Observation des embryons La survenue de la fécondation est examinée dès 20 à 24 heures après la mise en contact des gamètes. Le zygote apparaît avec 2 pronuclei ; lorsque 3 pronuclei sont présents, les zygotes sont considérés triploïdes et éliminés. Chaque jour, les embryons sont observés au microscope et décrits selon des critères standardisés. Ceci permet de sélectionner le ou les embryons ayant le plus de chances de s'implanter au moment du transfert. Les embryons peuvent être transfé- rés au stade 4 cellules (J2), 8 cellules (J3) ou au stade blastocyte (J5)

Transfert embryonnaire C'est la dernière étape du processus de la fécondation in vitro. Le geste du transfert embryonnaire est le plus souvent aisé, mais nécessite des précautions et préparations afin d'éviter qu'un trans- fert embryonnaire mal réalisé ne soit la cause de l'échec final de toutes les étapes antérieures. Il a lieu actuellement dans la majorité des cas au 2 e ou 3 e jour après la ponction ovocytaire

Afin d'éviter les grossesses multiples et leurs risques spécifiques, il est actuellement recommandé de ne transférer qu'un à deux embryons par tentative de FIV. Le trans- fert d'un seul embryon est appelé SET en anglais (Single Embryo Transfer). Ce sont sur- tout les femmes ayant un très bon pronostic qui sont éligibles au SET : femme jeune, infertilité secondaire, embryons de très bonne qualité, etc. Les embryons surnuméraires peuvent alors être congelés ou vitrifiés sous réserve qu'ils soient de qualité satisfaisante morphologiquement. Le test de grossesse, systématique, est réalisé 12 jours après le transfert d'embryon (15 jours post-ponction dans la plupart des cas). En cas de positivité, il sera répété régulièrement jusqu'à un seuil de visibilité embryonnaire échographique où une échographie de localisation de gros- sesse sera réalisée.

Les taux moyens de grossesse sont de 20 à 25 % par cycle de transfert d'embryons frais

Congélation embryonnaire Les embryons congelés peuvent être utilisés lors d'un transfert ultérieur. La maturation endo- métriale est alors calquée sur l'âge des embryons à transférer (2 e , 3 e , 5 e jour de développe- ment). Les membres du couple dont des embryons sont conservés sont consultés chaque année par écrit pour savoir s'ils maintiennent leur projet parental. En cas d'abandon du projet parental, le couple peut décider qu'il soit mis fin à la conservation des embryons, que ces derniers soient accueillis par un autre couple, qu'ils fassent l'objet d'une recherche autorisée par l'agence de la biomédecine

Transposition ovarienne En cas de radiothérapie pelvienne, il s'agit de déplacer chirurgicalement l'ovaire, en gouttière pariétocolique homolatérale le plus souvent, afin de l'extraire du champ d'irradiation

Prélèvement d'ovocytes matures pour FIV en « urgence » ou conservation Cette technique consiste à réaliser une stimulation ovarienne et une ponction de manière rapide et à vitrifier des ovocytes ou des embryons (si la patiente est en couple) obtenus pour une utilisation ultérieure, après guérison de la patiente. Elle concerne les patientes pubères et nécessite un délai d'environ 2 semaines pour sa mise en œuvre

Maturation in vitro d'ovocytes Dans certains cas, la stimulation ovarienne n'est pas possible, notamment lorsque la patiente est atteinte d'un cancer hormonosensible qui contre-indique l'utilisation de FSH ou lorsque la chimiothérapie doit être instaurée dans l'urgence. La patiente est ponctionnée mais les ovo- cytes obtenus sont immatures, c'est au laboratoire que sera effectuée une maturation in vitro et les ovocytes matures obtenus seront vitrifiés

Conservation de tissu ovarien Pour les patientes impubères, le seul moyen de préserver la fertilité est la congélation du cortex ovarien contenant les follicules primordiaux. Pour les femmes pubères, cette technique peut également être proposée dans les situations d'urgence, associée à la maturation in vitro d'ovocytes. Le prélèvement se fait par cœlioscopie opératoire. L'objectif est qu'après guérison, la patiente puisse bénéficier d'une autogreffe qui vise à res- taurer la fertilité mais aussi la fonction endocrinienne de l'ovaire. La préservation de gamètes ou de cortex ovarien n'est pas toujours possible, pour des raisons médicales ou si la patiente ne le souhaite pas. Elle sera alors informée de la possibilité d'avoir recours au don d'ovocytes ou d'adoption

Le taux de grossesse varie en moyenne de 10 à 15 % par cycle en cas d'insémination et de 20 à 25 % en cas de FIV.

L'infertilité est la perte de la capacité de procréer (concept d'aptitude). L'infécondité est définie par l'incapacité d'un couple sexuellement actif sans contraception d'obtenir une grossesse en un an (concept de résultat)

Environ 15 % des couples sont confrontés à une infécondité (soit environ 60 000 nouveaux cas/an), dont 20 % d'origine masculine stricte et 40 % d'origine mixte, dans lesquelles on retrouve un facteur masculin

Dans certaines conditions particulières, un bilan d'infertilité peut être réalisé plus rapidement (avant le délai d'un an), notamment s'il existe des facteurs de risque d'infertilité masculine tels que : • un antécédent de cryptorchidie, d'épididymite, de torsion aiguë du cordon spermatique, de traumatisme testiculaire, de cure de hernie inguinale dans l'enfance ; • une varicocèle ; • une dysfonction sexuelle ; • une malformation congénitale de type hypo- ou épispadias, ou exstrophie vésicale ; • un antécédent de traitement potentiellement gonadotoxique ; • des facteurs de risque d'infertilité féminine, parmi lesquels l'âge avancé de la femme (plus de 35 ans) ; • une interrogation du couple concernant la fertilité de l'homme ; • une interrogation de l'homme sur sa propre fertilité en l'absence actuelle de partenaire

L'âge de la partenaire (la fertilité d'une femme de 35 ans est réduite de moitié par rapport à celle d'une femme de 25 ans)

Antécédents familiaux • Enquête familiale avec constitution éventuellement de l'arbre généalogique. • Recherche d'une hypofertilité chez les apparentés (recours à des traitements de l'infertilité chez les parents). • Pathologies de la sphère génito-urinaire (cryptorchidie, cancer du testicule). • Recherche de pathologies génétiques familiales (mucoviscidose, malformations infantiles et handicaps, mortalité périnatale). • Rechercher une consanguinité (chez les parents du patient ou dans le couple). • Prise de médicaments par la mère (DES)

Chimiothérapie antimitotique : tous les traitements comprenant des substances antimito- tiques altèrent potentiellement la spermatogenèse, mais certaines substances ont un effet majeur, parmi lesquelles les agents alkylants qui sont les plus susceptibles d'entraîner un arrêt définitif de la spermatogenèse avec azoospermie, et les sels de platine. • Certains médicaments anti-infectieux pourraient entraîner des altérations quantitatives ou qualitatives de la spermatogenèse, réversibles à l'arrêt du traitement : les nitrofuranes, et le kétoconazole. • De nombreux médicaments du système nerveux central (les IMAO, les imipraniques, les ISRS, le lithium, les neuroleptiques et apparentés, les anticonvulsifs) peuvent être respon- sables de troubles sexuels (baisse de la libido, perte de l'éjaculation) et certains de perturba- tions de la spermatogenèse (oligo-asthéno-térato-zoospermie), ou des deux à la fois. Ces effets sont réversibles après l'arrêt du traitement. • Tous les stéroïdes peuvent perturber la spermatogenèse, particulièrement les traitements androgéniques, œstrogéniques ou progestatifs. • Certains autres médicaments peuvent être responsables de trouble de la spermatogenèse lors de traitements prolongés (Tagamet ® et colchicine) ; les effets sont réversibles après l'arrêt des traitements. • Les traitements de l'hypertrophie bénigne de prostate (HBP) : alpha-bloquants, inhibiteurs de la 5-alpha-réductase. • Radiothérapie : il existe un effet-dose. Le fractionnement augmente l'effet délétère

un examen bilatéral et comparatif des testicules, épididymes, et déférents : – la palpation des testicules : mensuration, estimation de la consistance, et recherche systématique d'un nodule testiculaire, – la présence et la consistance des déférents et épididymes (recherche des signes obstruc- tifs de la voie génitale). Le diagnostic d'absence bilatérale des canaux déférents (ABCD) est suspecté par l'examen physique et établi par l'échographie scrotale + pelvienne, – la recherche d'une varicocèle clinique réalisée en position debout, et en manœuvre de Valsalva. Il est important de donner le grade de la varicocèle de chaque côté (classifica- tion en grade des varicocèles, tableau 2.1)

le toucher rectal n'est pas systématique. Il est recommandé en cas d'antécédent infectieux, d'hypospermie, d'anomalie du plasma séminal, de suspicion de déficit androgénique, ou si l'âge du patient justifie la recherche d'un cancer de la prostate

La réalisation d'un spermogramme est systématique chez tout homme ayant un question- nement vis-à-vis de sa fertilité. Le recueil par masturbation a lieu au laboratoire (et non au domicile), après 2 à 5 jours d'abstinence sexuelle.

Si tous les paramètres du spermogramme sont dans les limites de la normale, un seul spermogramme est suffisant. En cas d'anomalie au premier spermogramme, il est nécessaire de contrôler les conditions d'examen (délai d'abstinence, conditions de recueil, fièvre dans les 3 mois précédant l'exa- men) et un deuxième spermogramme devra être réalisé (au mieux à 3 mois d'intervalle).

L'azoospermie est définie par une absence totale de spermatozoïdes dans le sperme sur deux examens successifs (idéalement à au moins 3 mois d'intervalle) avec recherche des spermato- zoïdes dans le culot de centrifugation à 3 000 g pendant 15 minutes

Les principales autres anomalies du spermogramme sont : • diminution du volume éjaculé → hypospermie (< 1,5 ml) ; • diminution du nombre de spermatozoïdes → oligospermie (< 15 millions/ml ou < 39 mil- lions par éjaculat) ; • diminution de la mobilité → asthénospermie (< 32 % de spermatozoïdes mobiles progressifs) ; • diminution du pourcentage de spermatozoïdes vivants → nécrospermie (< 58 % de sper- matozoïdes vivants) ; • altération de la morphologie → tératospermie (< 4 % de spermatozoïdes normaux selon Kruger ou < 24 % selon la classification de David modifiée).

La morphologie des spermatozoïdes est étudiée sur le spermatocytogramme

16 Connaissances Un nombre élevé de polynucléaires dans le sperme est souvent associé à une altération de la fonction et de la mobilité des spermatozoïdes. Les patients présentant une leucospermie (concentration de leucocytes supérieure à 1 million/ml) doivent être évalués à la recherche d'une infection ou d'une inflammation des voies génitales

Échographie scrotale Elle ne doit en aucun cas se substituer à l'examen clinique. La pratique de l'échographie scro- tale est fortement recommandée (voire systématique) chez l'homme infertile en raison du lien étroit entre infertilité masculine et cancer du testicule. Elle doit être systématique en cas de facteurs de risque de cancer testiculaire (cryptorchidie, antécédents de cancer du testicule, tes- ticule atrophique). L'échographie scrotale permet également de préciser le volume de chaque testicule (hypotrophie < 15 ml).

il n'y a pas d'indication à réaliser un dépistage de la varicocèle infraclinique par Doppler scrotal

Échographie transrectale L'échographie transrectale est indiquée chez les patients azoospermes chez lesquels on sus- pecte une cause excrétoire

L'évaluation minimale de l'homme infertile comporte un dosage sérique de la FSH (exploration du testicule exocrine) et de la testostérone totale (exploration du testicule endocrine)

En cas d'anomalie du dosage de la tes- tostérone totale, il est conseillé de redoser la testostérone totale et la SHBG (ou la testostérone biodisponible). En cas de testostérone abaissée, le bilan étiologique de l'hypogonadisme doit être réalisé avec dosage de la LH et de la prolactine

Test de migration survie Il s'agit d'un examen d'orientation fondamental dans l'algorithme décisionnel en AMP (JO du 23 mai 2008). Ce test permet d'évaluer la quantité de spermatozoïdes mobiles fécondants d'un éjaculat en les sélectionnant par gradient de densité (ou par migration ascendante). Le nombre, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes récupérés et leur survie sont des éléments importants pour le choix de la technique d'AMP : insémination intra-utérine (IIU), FIV « classique » ou ICSI

Caryotype Les anomalies chromosomiques sont présentes chez 7 % des hommes infertiles. La fréquence des anomalies du caryotype est inversement proportionnelle au nombre de spermatozoïdes

Les anomalies des chromosomes sexuels (syndrome de Klinefelter XXY) représentent environ deux tiers des anomalies chromosomiques observées chez l'homme infertile (en particulier en cas d'azoospermie). L'étude du caryotype doit être proposée aux hommes qui ont : • une azoospermie non obstructive ; • une oligospermie inférieure à 10 millions de spermatozoïdes/ml (incidence 10 fois plus élevée que la population générale) ; • en cas d'histoire familiale d'avortement à répétition, de malformations, de retards men- taux, un caryotype devrait être réalisé quelle que soit la concentration de spermatozoïdes, voire en cas d'infertilité inexpliquée

Les microdélétions du chromosome Y sont retrouvées chez environ 2 % des hommes avec une azoospermie. On distingue trois régions situées sur le bras long du chromosome Y, la région AZFa (proxi- male), AZFb (centrale) et AZFc (distale)

La microdélétion de AZFc est la plus fréquente et la moins sévère (possibilité d'oligospermie, et d'extraction de spermatozoïdes par biopsie testiculaire). Si un homme porteur d'une micro- délétion souhaite réaliser une ICSI, il doit être informé que la microdélétion sera transmise aux enfants mâles

La recherche de mutations du gène CF TR doit être proposée aux hommes présentant une absence bilaté- rale des canaux déférents et/ou des vésicules séminales et, si une mutation est découverte chez l'homme, la recherche doit également être demandée chez la partenaire

Azoospermies excrétoires (obstructives) L'azoospermie excrétoire correspond à une spermatogenèse normale associée à un obstacle bilatéral. Le taux de FSH est normal. L'examen clinique, l'échographie testiculaire et l'échogra- phie transrectale recherchent l'obstruction des voies excrétrices

si le taux de FSH est élevé, il faut suspecter une origine testiculaire (azoospermie sécré- toire périphérique). Il s'agit d'une pathologie fréquente (environ 60 % des cas d'azoos- permie)

si le taux de FSH est effondré, il faut suspecter un déficit gonadotrope lié à une atteinte hypothalamique ou hypophysaire (azoospermie sécrétoire centrale). Il s'agit d'une pathologie rare

Il est fondamental de rechercher tous les antécédents du patient (notamment de cryptorchidie, d'orchite, de cancer). L'examen doit rechercher une tumeur testiculaire

une atrophie testiculaire, et une varicocèle. Un caryotype à la recherche notamment d'un

syndrome de Klinefelter (47,XXY) et une recherche des microdélétions du chromosome Y

doivent être réalisés

Oligo-asthéno-tératospermies (OATS) Ce groupe est de loin le plus fréquemment rencontré chez l'homme consultant pour infécon- dité de couple. Il s'agit d'un groupe assez hétérogène associant des anomalies quantitatives et qualitatives (diminution de la mobilité et/ou de la vitalité et/ou du pourcentage de formes normales des spermatozoïdes). Les principales étiologies à rechercher : • varicocèle ; • infectieuses ; • cryptorchidie ; • mode de vie (tabac, cannabis) ; • profession (contact avec les pesticides, toxiques) ; • génétiques (anomalies du caryotype ou microdélétion du chromosome Y [AZFc]) ; • idiopathiques (aucune cause n'est retrouvée dans environ 40 % des cas)

Traitements curateurs Chaque fois que possible, il faut envisager un traitement curatif. En particulier : • en cas d'obstruction bilatérale des épididymes : anastomose épididymo-déférentielle (consiste à réaliser une anastomose entre le canal déférent et l'épididyme en amont de l'obstacle, ou des canaux déférents) ; • en cas d'obstruction bilatérale des déférents (post-vasectomie le plus souvent) : vasovaso- stomie (consiste à rétablir la perméabilité des canaux déférents après vasectomie ou lésion iatrogène) ; • en cas d'azoospermie sécrétoire par hypogonadisme hypogonadotrope : traitement étiolo- gique et traitement par FSH + HCG ; • en cas de varicocèle clinique en contexte d'infertilité masculine, associée à des anomalies du spermogramme, sans facteur féminin : cure chirurgicale ou radiologique de varicocèle ; • en cas d'obstruction bilatérale des canaux éjaculateurs : résection des canaux éjaculateurs

La pratique des inséminations intra-utérines s'adresse à des spermes relativement riches d'hommes ayant une OATS modérée (plus d'un million de spermatozoïdes mobiles inséminables)

L'ICSI est la seule technique utilisable en cas de prélèvement chirurgical de spermatozoïdes testiculaires

en cas d'anomalie, toujours prescrire un deuxième spermogramme, si possible à 3 mois d'intervalle (durée d'un cycle de spermatogenèse = 74 jours)

Here is an illustration of how k-means works. A in the diagram shows the original data set with some samples. In b, initial centroids are randomly selected. C shows the first iteration. Here samples are assigned to the closest centroid. In d, the centroids are re-calculated. E shows the second iterations. Samples are assigned to the closest centroid. Notice some samples changed cluster assignments during this step. In f, the centroids are re-calculated again. Cluster assignments and centroid re-calculation are repeated until some stopping criterion is reached and you get your final clusters as shown in f.

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est une maladie héréditaire fréquente : prévalence 1/1 000 dans la population générale

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est une maladie héréditaire fréquente : prévalence 1/1 000 dans la population générale. ¢ C’est la plus fréquente des néphropathies héréditaires : elle est la cause de 8 à 10 % des insuffi sances rénales terminales.

La PKRAD est génétiquement hétérogène : deux gènes sont impliqués dans la grande majorité des cas, PKD 1 et PKD 2 . Les mutations sont « privées ». Environ 5 % des patients ont une mutation de novo, c’est-à-dire non transmise par un parent

Le tableau 1 résume les principales caractéristiques associées aux mutations des gènes PKD 1 et PKD 2 . La maladie est semblable quel que soit le gène muté, à une exception près, l’âge moyen de l’insuffi sance rénale terminale, qui est de 15 ans plus tardif dans les familles liées à PKD 2

Une échographie normale avant l’âge de 40 ans n’exclut donc pas le diagnostic

N.B. : Entre 30 et 39 ans, l’absence de kyste exclut l’existence de la maladie à 99 %. Après l’âge de 40 ans, le constat de 0-1 kyste exclut la maladie.

Il n’est pas actuellement indiqué d’identifier la mutation génétique dans les familles, sauf cas particulier (doute diagnostique en l’absence d’histoire familiale, ou présen- tation atypique)

L’atteinte rénale est secondaire au développement progressif de multiples kystes dans les deux reins, responsables d’une compression et d’une fibrose progressive du parenchyme rénal non-kystique. Les kystes sont développés aux dépens de n’importe quel segment des tubules rénaux : la PKRAD est par conséquent une néphropathie tubulo-interstitielle chronique.

La PKRAD se caractérise en général par une période de 2 à 4 décennies sans anomalie clinique rénale perceptible

L’âge habituel de l’insuffisance rénale terminale se situe entre 50 et 70 ans. Le pronostic rénal de la PKRAD est principalement lié au gène muté (tableau 4), au type de mutation (caractère tronquant ou non tronquant) et au volume des reins.

Le volume rénal peut être mesuré par TDM ou IRM. Le volume rénal total normal est d’environ 300 ml, il peut atteindre 6-7 litres dans les formes les plus marquées

infection du rein : toute fièvre d’origine incertaine au cours de la PKRAD justifie un ECBU et doit faire considérer la possibilité d’une infection rénale. Les signes sont résumés dans le tableau 3 ; il peut s’agir : y d’une pyélonéphrite ascendante, y ou d’une infection intrakystique, qui est l’équivalent d’un abcès du rein. Dans ce dernier cas, l’urine est souvent stérile, et la ponction du kyste infecté peut être nécessaire si fièvre et douleurs persistent plus d’une semaine sous antibiothérapie probabiliste, afin d’identifier le germe responsable. Le PET-scan est utile pour comfirmer le diagnostic et localiser le kyste infecté.

Le traitement des infections du haut appareil urinaire repose dans tous les cas sur l’usage d’un antibiotique ayant une bonne diffusion intrakystique (fluoroquinolone ou triméthoprime-sulfamétoxazole) poursuivi trois à quatre semaines. Une bithérapie est nécessaire initialement en cas d’infection intra-kystique

Les kystes hépatiques ¢ Ils sont très fréquents, que le gène responsable soit PKD 1 ou PKD 2 . ¢ Ils se développent plus tardivement que les kystes rénaux. ¢ Ils apparaissent plus précocement chez la femme que chez l’homme

Contrairement à l’insuffisance rénale qui est associée aux gros reins, il n’y a jamais d’insuffisance hépatique dans la polykystose hépatique massive. Un traitement chirurgical (résec- tion hépatique ou transplantation du foie) est exceptionnellement indiqué dans les formes les plus invalidantes. Une autre option consiste à utiliser un analogue de la somatostatine (octréotide ou lanréotide, hors AMM) qui diminue modérément le volume du foie et de ses kystes

Une HTA est très fréquente, liée à la fois à l’atteinte vasculaire spécifique de la PKRAD et à l’atteinte rénale. Elle apparaît précocement, avant même le déclin de la fonction rénale, en général avant 40 ans et parfois dans l’enfance

Chez qui et quand rechercher un anévrysme intracrânien asymptomatique dans la polykystose dominante ? En raison d’une prévalence accrue des anévrysmes cérébraux dans certaines familles, une angio-IRM de dépistage doit être proposée avant 50 ans aux apparentés du premier degré des patients PKRAD ayant rompu un anévrysme cérébral (ou dans les professions à risque, ex : « pilote de ligne »). En cas de résultat négatif, une imagerie tous les 5 ans est recommandée. Le dépistage d’un anévrysme cérébral n’est pas systématique en l’absence de symptôme ou d’antécédent familial

Through the self parameter, instance methods can freely access attributes and other methods on the same object.

Because the class method only has access to this cls argument, it can’t modify object instance state. That would require access to self. However, class methods can still modify class state that applies across all instances of the class.

traitement spécifique : y le tolvaptan (Jinarc ® ), un antagoniste des récepteurs V2 de la vasopressine, a fait la preuve d’une efficacité modeste pour ralentir l’augmentation de taille des reins et la vitesse de progression de l’insuffisance rénale dans la PKRAD (c’est un « aquarétique » ; il inhibe la production rénale d’AMPc intracellulaire, la prolifération des cellules bordantes et la sécrétion de fluide kystique). Il sera indiqué chez les patients répondants aux caracté- ristiques suivantes : – gros reins : hauteur > 17 cm ou volume estimé par IRM > 600 ml/ mètre (de taille corporelle) ; – insuffisance rénale progressive (perte > 5 ml/min/an) ou compli- cations rénales (douleurs, hématurie, infection) mais DFG > 30 ml/ min/1,73 m 2 . – Ce traitement expose à deux complications : une toxicité hépatique rare et réversible, et surtout un syndrome polyuropolydypsique sans gravité mais gênant (5 à 6 l/24 h), conséquence de son méca- nisme d’action. y les analogues de la somatostatine en cours d’évaluation.

QUE DIRE AU PATIENT ET À SA FAMILLE ? ¢ Surveillance au minimum annuelle de la pression artérielle et de la créatininémie sont nécessaires. ¢ Conseil génétique : le risque de transmission à un enfant d’un sujet atteint est de 50 %

Mutation ou délétion de TCF2/HNF-1b :

– prévalence inconnue, vient en fréquence au 2 e rang des néphropathies héréditaires à transmission dominante ;

– le gène HNF-1b (hepatocyte nuclear factor-1b) code pour un facteur de transcription TCF2 impliqué dans le développement du foie, du rein, du pancréas et des voies génitales ;

– phénotype hétérogène :
• atteinte rénale : – en période anténatale, reins hyperéchogènes hypodysplasiques, – dans l’enfance, kystes glomérulaires ou dysplasie rénale, – chez l’adulte jeune, reins pauci-kystiques de taille diminuée ou IRC lente, – à tout âge, hypomagnésémie, hyperuricémie, hypokaliémie.

• pancréas : – diabète de type MODY (MODY-5), – insuffisance pancréatique exocrine, – atrophie pancréatique,

• génital : – utérus didelphe (femme), – agénésie des canaux déférents (homme),

• foie : anomalies fluctuantes des tests hépatiques

Maladie kystique de la médullaire rénale ou néphropathie familiale hyperuricémique avec goutte précoce :

– prévalence inconnue (rare) ; – caractérisée par une goutte dès la 2-3 e décennie et une diminution de la fraction excrétée d’acide urique (FE AU qui est le rapport de la clairance de l’acide urique sur la clairance de la créatinine) ; – les kystes rénaux sont de petite taille et localisés à la jonction cortico-médullaire ; – mutation du gène UMOD codant pour l’uromoduline ; – l’insuffisance rénale terminale survient entre 30 et 50 ans.

Maladie de von Hippel-Lindau :

– prévalence 1/35 000 ; – le gène en cause, VHL, est un gène suppresseur de tumeur. Il confère une prédispo- sition héréditaire au développement : • de kystes et cancers du rein, bilatéraux et multiples, • d’hémangioblastomes du système nerveux central (fosse postérieure et moelle) et de la rétine, • de kystes et tumeurs solides du pancréas, • de phéochromocytomes ; – un conseil génétique et la recherche d’une mutation de VHL doivent être proposés à tous les apparentés à risque d’un sujet atteint ; – chez les sujets porteurs d’une mutation germinale de VHL, le dépistage des lésions rénales doit être effectué une fois par an à partir de l’âge de 15 ans, et un traitement est proposé si le diamètre des tumeurs solides dépasse 30 mm

Sclérose tubéreuse de Bourneville :

– prévalence 1/10 000 environ ; – deux gènes en cause : TSC1 et TSC2, tous deux gènes suppresseurs de tumeur. Les mutations de novo concernent environ 50 % des patients, dont les deux parents sont en conséquence indemnes ; – tableau clinique hétérogène, par pénétrance variable : • comitialité grave et retard mental dès l’enfance, • lésions cutanées : fibromes unguéaux, angiofibromes de la face, lésions hypo- pigmentées ou « café au lait » de la peau, • rhabdomyome cardiaque dans l’enfance, • lymphangiomyomatose pulmonaire chez la femme jeune ; – l’atteinte rénale peut combiner : • des angiomyolipomes bilatéraux ou multiples : ce sont des tumeurs bénignes à triple composante (graisseuse, d’où un aspect hyperéchogène en écho et hypo- dense en TDM ; vasculaire, qui expose à un risque hémorragique ; et musculaire). Le saignement provoque une hématurie ou un tableau d’hématome rétro-péri- tonéal. Le traitement peut requérir chirurgie ou embolisation. Un traitement préventif, interventioonnel ou médical (inhibiteur de mTOR) doit être discuté en cas d’angiomyolipomes à haut risque de saignement, • des kystes, • très rarement un cancer du rein, – un conseil génétique doit être proposé à tous les apparentés à risque d’un sujet atteint

Maladies kystiques héréditaires à transmission récessive ` Polykystose rénale autosomique récessive : – prévalence : 1/40 000 ; – pas de kyste rénal chez les parents qui sont hétérozygotes ; – diagnostic chez l’enfant : • en période néo-natale, deux très gros reins kystiques, insuffisance respiratoire par hypoplasie pulmonaire, • dans l’enfance, hépatomégalie avec fibrose hépatique et hypertension portale ; rares épisodes d’angiocholite, • 1 seul gène identifié, PKHD 1 . • insuffisance rénale parvenant au stade terminal entre 10 et 30 ans

Maladies kystiques héréditaires à transmission liée à l’X

Syndrome orofaciodigital de type 1 :
– ne s’observe que chez les filles car létal chez le garçon ; – sporadique dans 75 % des cas ; – présentation clinique : • doigts : polydactylie ou syndactylie, • face : langue bifide, anomalie palatine, • reins : kystes bilatéraux de petite taille.

Par exemple, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent induire des troubles fonctionnels (insuffisance rénale fonctionnelle), une néphrite tubulo-in- terstitielle immunoallergique, un syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes, une glomérulopathie extramembraneuse

Nécrose tubulaire aiguë toxique (fréquent +++) ¢ Phénomène dose dépendant : surdosage et/ou facteurs de risques : h âge supérieur à 60 ans ; h insuffisance rénale organique ou fonctionnelle préexistante

Certaines molécules comportent des particularités sémiologiques : h cisplatine : fuite urinaire de calcium et de magnésium ; h amphotéricine B : hypokaliémie et acidose tubulaire distale.

Néphropathies tubulo-interstitielles aiguës immuno-allergiques (NTIA) ¢ Principaux médicaments responsables sont énumérés dans le tableau 1. ¢ Signes évocateurs (tableau 2) : h signes extra-rénaux évocateurs (inconstants) : y prurit, éruption cutanée, rash, y arthralgies, y cytolyse hépatique, y éosinophilie ; h signes rénaux les plus fréquents : y élévation rapide de la créatininémie, y protéinurie faible (inférieure à 1 g/L) constituée majoritairement d’alpha et beta globulines, y hématurie inconstante, y éosinophilurie rare (examen cytologique des urines fraîches). ¢ Biopsie rénale (non indispensable si une amélioration rapide survient à l’arrêt de la molécule) : infiltrat interstitiel riche en éosinophiles. ¢ Séquelle possible : insuffisance rénale chronique avec fibrose interstitielle et atrophie tubulaire. ¢ Conduite à tenir : h arrêt de la molécule et contre-indication à la réintroduction ; h corticothérapie (discutée)

Néphropathie des analgésiques : h initialement décrite avec la phénacétine (qui n’est plus commercialisée), elle est également imputable aux analgésiques consommés en grande quantité (aspirine, AINS…) et en association (dose cumulée de l’ordre d’un à plusieurs kgs) ; h évolution émaillée d’épisodes de nécrose papillaire (colique néphrétique, héma- turie macroscopique), parfois asymptomatiques ; h TDM rénale sans injection : diminution de taille, irrégularités des contours rénaux et séquelles calcifiées des nécroses papillaires

Obstacle par fibrose rétropéritonéale ¢ Médicaments impliqués : dérivés de l’ergot de seigle, bromocriptine, exceptionnelle- ment : traitement prolongé par b-bloquant. ¢ Conduite à tenir : arrêt du médicament et traitement urologique adapté

Cas particulier des produits de contrastes iodés (PCI) : h Identification d’un terrain à risque ; h Arrêt des AINS, arrêt ou diminution des diurétiques ; h Hydratation abondante (1 à 2 l d’eau de Vichy) la veille de l’examen ; h Chez les sujets à risque élevé, expansion du volume extracellulaire par perfusion de soluté salé isotonique (9 g/L) ou de bicarbonate isotonique (14 g/L), à débuter avant l’examen et à poursuivre 6 à 12 heures après ; h L’utilisation de la N-acétylcystéine (600 mg x 2/j la veille et le jour de l’examen) reste très discutée ; h Utilisation de produit de contraste iso-osmolaire en quantité la plus faible possible

Les biguanides doivent être arrêtés le jour de l’administration des PCI et réintroduits 48 h après l’examen en l’absence d’insuffisance rénale aiguë (dosage créatininémie). Ils ne sont pas eux-mêmes néphrotoxiques mais exposent au risque d’acidose lactique chez le diabétique en cas d’insuffisance rénale aiguë

Les patients traités par IEC, ARA2 ou IDR sont donc exposés au risque d’IRA fonctionnelle, en cas de : h sténose des artères rénales : bilatérales ou unilatérale sur rein unique fonctionnel ; h néphroangiosclérose évoluée ; h hypovolémie vraie : déshydratation extracellulaire par surdosage en diurétique, fièvre ou trouble digestif intercurrent ; h hypovolémie relative avec hypotension artérielle : hypoalbuminémie, décompen- sation œdémato-ascitique, bas débit cardiaque.

¢ Avant de débuter un traitement par IEC, ARA2 ou IDR : h ne pas débuter un agent bloquant le SRA chez un patient hémodynamiquement instable ou prenant des AINS ; h élargir une restriction sodée stricte et diminuer les diurétiques. ¢ Augmenter progressivement les posologies : h paliers de quelques jours en hospitalisation, et d’une à deux semaines en ambu- latoire ; h surveillance de la créatininémie et de la kaliémie avant chaque changement de posologie

Bloqueurs du SRAA

N’introduire un autre médicament modifiant l’hémodynamique rénale (AINS) que s’il est indispensable (discuter le rapport bénéfice risque). Surveiller alors la fonction rénale toutes les 72 heures

Les AINS (inhibiteurs sélectif de la COX2 inclus) sont susceptibles d’induire une IRF surtout dans les situations où le maintien de la perfusion rénale repose sur les prostaglandines vasodilatatrices : h hypovolémie vraie : déshydratation extracellulaire ; h hypovolémie relative avec hypotension artérielle : hypoalbuminémie, décompen- sation œdémato-ascitique, bas débit cardiaque ; h sténose d’artère rénale et néphroangiosclérose avancée ; h glomérulosclérose diabétique

chez l’IRC les AINS sont contre-indiqués si le débit de filtration glomérulaire estimé est inférieur à 30 ml/min. La prescription doit être limitée à 3 à 5 jours sous surveillance, si le débit de filtration glomérulaire estimé est entre 30 et 60 ml/min

Autres anomalies pharmacocinétiques chez l’IRC : h troubles de l’absorption intestinale par modification du pH chez l’urémique ; h co-prescription d’autres médicaments inhibant l’absorption intestinale, en particulier les chélateurs du phosphore et les résines échangeuses de potassium ; h modifications du volume de distribution secondaires aux troubles de l’hydratation

syndromes extrapyramidaux avec des antiémétiques dérivés du noyau phénothia- zine : Métoclopramide (Primpéran ® ), Métopimazine (Vogalène ® )

Les médicaments à élimination rénale seront utilisés soit en réduisant les doses unitaires sans changer le rythme des prises ou des injections, soit en allongeant l’intervalle entre les doses unitaires.

Les diurétiques épargneurs de potassium ne doivent pas être utilisés en dehors d’un avis d’expert lorsque le DFG est inférieur à 30 ml/min/1,73 m 2

¢ Les grosses molécules (PM > 30 000 daltons), ou les molécules liées aux protéines ou à forte fixation tissulaire ont une dialysance très faible ou nulle. ¢ Deux règles complémentaires doivent être connues : h tout médicament éliminé par la dialyse doit être absorbé ou injecté en fin de séance d’hémodialyse ; h les variations rapides de kaliémie pendant les séances d’hémodialyse augmentent le risque de troubles du rythme en cas de prises d’anti-arythmique

We further demonstrate that more discriminative deep representation can be learned by enforcing a deep network to maintain both inter-cluster and inter-class margins.

the minor- ity class often contains very few instances with high degree of visual variability. The scarcity and high variability make the genuine neighborhood of these instances easy to be in- vaded by other imposter nearest neighbors

we propose to learn an embedding f(x) 2 R d with a CNN to ameliorate such invasion.

The CNN is trained with in- stances selected through a new quintuplet sampling scheme and the associated triple-header hinge loss. The learned em- bedding produces features that preserve not only locality across the same-class clusters but also discrimination be- tween classes.

we show how to learn deep feature embeddings for imbalanced data classifi- cation, which is understudied in the literature;

we formu- late a new quintuplet sampling method with the associated triple-header loss that preserves locality across clusters and discrimination between classes. Using the learned features, we show that classification can be simply achieved by a fast cluster-wise kNN search followed by a local large margin decision. The proposed method, called Large Margin Local Embedding (LMLE)-kNN, achieves state-of-the-art results in the large-scale imbalanced classification tasks of (binary) face attributes and (multi-class) image edges

None of the above works addresses the class imbal- ance learning using CNN. They rely on shallow models and hand-crafted features. To our knowledge, only few works [21, 22, 48] approach imbalanced classification via deep learning.

we propose a “data structure- aware” deep learning approach with built-in margins for im- balanced classification, where the classic schemes of data resampling and cost-sensitive learning are also studied sys- tematically