on 29-Apr-2020 (Wed)

Au niveau tubulaire, 99 % du sodium filtré sont réabsorbés au niveau tubulaire selon des mécanismes et des proportions différentes : • environ 2/3 au niveau du tube contourné proximal ; • 25 % au niveau de l'anse de Henle ; • 5 à 10 % au niveau du tube contourné distal et du tube collecteur sous l'action de l'aldostérone

Mécanismes d'action des diurétiques de l'anse

• Ce sont des dérivés sulfamidés dont l'action se situe au niveau de portion ascendante de l'anse de Henle. • Ils sont rapidement absorbés par voie orale (biodisponibilité du furosémide 50 %, du bumétanide 100 %), très liés à l'albumine (96 %), non filtrés par le glomérule, se retrouvent dans la lumière tubulaire sous forme active, après sécrétion tubulaire au niveau du tube contourné proximal. • Ils agissent sur le versant luminal de l'anse (effet salidiurétique dépendant surtout de la concentration urinaire) en inhibant le cotransport actif du Na + K + /2Cl – dans la branche ascendante de l'anse de Henle ; ils s'opposent ainsi à la réabsorption du sodium et d'autres ions. Ils entraînent aussi une augmentation de l'excrétion de Mg 2+ et de Ca 2+

• Leurs délais et durées d'action sont courts : – voie IV : délai de 5 minutes environ, effet maximal en 15 à 30 minutes, demi-vie d'éli- mination moyenne de 1 heure, durée de l'effet 3 heures ; – per os : délai de 30 minutes environ, effet maximal en 1 heure, demi-vie d'élimination moyenne de 50 minutes, durée de l'effet 7 heures.

• L'effet salidiurétique est proportionnel aux doses administrées et persiste en cas d'insuffisance rénale.

• Leur autre effet est la vasodilatation veineuse (effet indépendant de l'effet au niveau rénal), en particulier lors d'une administration par voie IV entraînant une diminution de la pré- charge (utile dans le traitement de l'œdème aigu du poumon).

• Ils restent actifs en cas d'insuffisance rénale mais nécessité d'augmenter les doses

Mécanismes d'action des diurétiques thiazidiques

• Administrés par voie orale, ils inhibent la réabsorption du NaCl en bloquant le cotrans- porteur Na + /Cl - au niveau du segment proximal du tube contourné distal (segment de dilution). • L'augmentation de la natriurèse s'accompagne d'une augmentation proportionnelle de la kaliurèse et de la chlorurie, mais d'une diminution de l'excrétion du calcium et de l'acide urique. • L'effet diurétique est progressif, modéré et prolongé. • La relation dose-effet est moins importante que pour les diurétiques de l'anse. • Ils sont inefficaces en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 mL/min)

• La spironolactone est un antagoniste non spécifique du récepteur aux minéralocorticoïdes, elle interagit aussi avec les récepteurs aux androgènes et à la progestérone, d'où des effets indésirables de type gynécomastie chez l'homme, troubles menstruels chez la femme. • L'effet natriurétique s'accompagne d'une baisse de la sécrétion de K + et H + , d'où un risque d'hyperkaliémie et d'acidose métabolique. • L'amplitude de l'effet natriurétique dépend du niveau de sécrétion de l'aldostérone mais est toujours inférieure à celle des thiazidiques et des diurétiques de l'anse. • Ils présentent un intérêt dans l'insuffisance cardiaque et dans l'HTA, en particulier dans les hyperaldostéronismes primaires et secondaires

Hypertension artérielle (HTA)

• Il s'agit surtout des diurétiques thiazidiques, les diurétiques de l'anse sont peu utilisés (gêne mictionnelle), les antialdostérones ou apparentés peuvent être utilisés en association avec les thiazidiques ou en cas d'hyperaldosté

Il existe un intérêt des faibles doses de thiazidiques (en l'absence d'insuffisance rénale qui est une situation dans laquelle ils sont inefficaces) éventuellement associés à un diurétique épargnant le potassium (exemple : spironolactone 25 mg/altizide 15 mg, Aldactazine ® )

Diurétiques

• Ils diminuent la morbimortalité dans l'HTA et en particulier le risque d'accident vasculaire cérébral. • Un effet antihypertenseur est obtenu à des doses faibles et il est non dose-dépendant. • En cas d'insuffisance rénale sévère, seuls les diurétiques de l'anse peuvent être utilisés (diurétiques thiaziques inefficaces, diurétiques épargneurs de potassium contre-indiqués)

• Les antialdostérones améliorent la morbimortalité en cas de dysfonction systolique du ven- tricule gauche à partir du stade II de la NYHA (spironolactone et éplérénone) et en post- infarctus avec IC ou FEVG basse (éplérénone).

• Les diurétiques de l'anse sont incontournables et le furosémide est de loin le plus prescrit : – en cas de rétention hydrosodée mais ils peuvent être utilisés à tous les stades de l'insuf- fisance cardiaque ; – il n'existe pas d'essai de morbimortalité pour cette classe de diurétiques ; – la plus petite dose efficace possible est recherchée (20 mg/j), mais chez certains patients il est nécessaire d'augmenter les doses de manière importante (jusqu'à 500 mg de furosémide/j, voire plus) ; – dans les situations aiguës, c'est surtout la voie intraveineuse qui est utilisée (par- fois en association avec la Soludactone ® [canrénoate de potassium] par voie intraveineuse)

• Les thiazidiques sont rarement utilisés dans l'insuffisance cardiaque : on peut parfois les prescrire en cas de résistance aux diurétiques de l'anse chez les patients en insuffisance cardiaque grave, en association avec ces derniers

Le bilan préthérapeutique recherche les contre-indications des maladies associées pouvant favoriser les troubles hydroélectrolytiques (diarrhée, vomissements), et comporte un bilan bio- logique (créatininémie, kaliémie, uricémie, glycémie à jeun).

Les diurétiques doivent être interrompus si possible 24 à 48 heures avant une injection de produit de contraste iodé

Hyponatrémie

Les diurétiques peuvent favoriser les hyponatrémies (par déplétion) notamment en cas de régime désodé strict chez les sujets âgés. Les pathologies associées favorisant l'hyponatrémie (par dilution) sont l'insuffisance cardiaque et la cirrhose. Il est parfois nécessaire d'interrompre le traitement diurétique afin de traiter l'hyponatré- mie et de mettre en place une restriction hydrique s'il existe une part d'hyponatrémie de dilution

Hypokaliémie (diurétiques de l'anse et thiazidiques)

• Fréquente, elle est souvent modérée. • Elle nécessite une surveillance de l'ionogramme sanguin à 15 jours (voire plus tôt avec le furosémide) et 1 mois après l'introduction du traitement, puis tous les 6 mois à 1 an. • Le traitement comporte : augmentation des apports alimentaires, administration de gélules de potassium ou adjonction d'un diurétique épargneur de potassium

Autres effets indésirables

Il s'agit des effets suivants : • effet hyperglycémiant : dose-dépendant, avec les diurétiques de l'anse et les thiazidiques ; • hyperuricémie : avec les diurétiques thiazidiques et les diurétiques de l'anse, pouvant par- fois exposer à la survenue de crises de goutte ; • perturbations du bilan lipidique : augmentation du taux de cholestérol et de triglycérides sous thiazidiques ; • effets endocriniens : – gynécomastie avec les antialdostérones (essentiellement la spironolactone), – troubles menstruels ; • ototoxicité des diurétiques de l'anse : rare, uniquement en cas de fortes doses, en parti- culier chez l'insuffisant rénal, imposant une prescription prudente en association avec les aminosides

• On observe une réduction de l'effet diurétique en cas de coprescription d'AINS. • L'association diurétique épargnant le potassium et inhibiteur de l'enzyme de conversion ou ARA2 n'est pas contre-indiquée mais doit faire renforcer la surveillance de la kaliémie. • Il faut faire attention aux médicaments allongeant le QT dont l'effet peut être potentialisé par l'hypokaliémie avec un risque de torsades de pointes

Aspirine

L'aspirine est le plus ancien des AAP. Les médicaments disponibles sont : Aspirine Protect ® (cp), Kardégic ® (poudre), Aspégic ® (poudre), aspirine UPSA ® (gélule), etc.

Mode d'action

L'aspirine agit en inhibant la cyclo-oxygénase (la Cox 1 et, à un moindre niveau, la Cox 2) (fig. 26.1). Elle diminue le taux de thromboxane A2 qui est proagrégant. Son effet sur la plaquette est irréversible et va durer toute la vie de la plaquette (7–10 jours).

L'aspirine possède de nombreuses autres propriétés : • des effets antalgiques, antipyrétique et anti-inflammatoire à des doses > 1 g/j (chez l'adulte), largement utilisés ; • un possible effet anticancéreux (essentiellement sur les adénocarcinomes), qui reste débattu.

Fig 26.1

La bonne dose d'aspirine chez le coronarien stabilisé est de 75 mg/j mais une dose plus importante de l'ordre de 300 mg est le plus souvent utilisée en dose d'attaque

L'aspirine est rapidement active per os (quelques dizaines de minutes) mais peut s'administrer par voie IV ou à mâcher

L'aspirine peut être associée dans le même comprimé avec un autre antiplaquettaire, le clopi- dogrel (Duoplavin ® ) lors des premiers mois après un stenting coronarien ou au long cours chez des patients à haut risque thrombotique

Tableau 26.1

Grandes règles de la bonne gestion du traitement antiplaquettaire

• Après un SCA (syndrome coronarien aigu), il faut retarder au minimum de 6 semaines (en cas de stent nu) et de 3–6 mois (en cas de stent actif) tout acte invasif non urgent à risque hémorragique
• Pour de très nombreux actes à risque hémorragique modéré (chirurgie/fibroscopie/biopsie, etc.), il est préférable de ne pas arrêter l'aspirine. De nombreuses conférences de consensus existent dans chaque spécialité concernée (chirurgiens-dentistes/rhumatologues/gastro-entérologues, etc.) qui acceptent cette règle.

• Quand le risque hémorragique est très important (chirurgie ORL, urologique, neurologique), l'aspirine ne doit être arrêtée que sur une courte durée : 5 jours et reprise le plus tôt possible après l'acte

Thiénopyridines et ticagrélor

Les médicaments disponibles sont les suivants : ticlopidine (Ticlid ® ), clopidogrel (Plavix ® ), pra- sugrel (Efient ® ) et ticagrélor (Brilique ® )

Mode d'action

Il s'agit d'une classe d'AAP qui agit en bloquant la voie de l'ADP (cf. fig. 26.1) par blocage d'un récepteur plaquettaire appelé P2Y12, donc par un mode d'action différent de celui de l'aspirine. Les effets des médicaments de cette classe sont additifs à ceux de l'aspirine. Ils ont permis d'incontestables progrès dans les situations à haut risque de thrombose, en particulier coronarienne

La ticlopidine, molécule la plus ancienne, n'est pratiquement plus utilisée du fait d'effets indésirables hématologiques graves (agranulocytose) qui nécessitaient la surveillance de la NFS.

Le clopidogrel a été longtemps le chef de file de cette classe. Il s'agit d'une prodrogue. C'est son métabolite qui est actif. Son métabolisme passe par la voie du cytochrome P450 et en particulier par le CYP2C19. Chez 15 à 25 % des patients, le métabolisme du clopidogrel se fait mal et le médicament n'est pas ou est trop peu actif. Par ailleurs, certains médicaments qui interfèrent avec le cytochrome P450 peuvent limiter son effet

Le prasugrel est aussi un inhibiteur du récepteur P2Y12

Le ticagrélor fait partie d'une famille voisine (cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines) mais agit aussi comme un antagoniste sélectif du récepteur P2Y12 de l'ADP. Il ne nécessite pas de métabolisation pour être actif. Son effet serait réversible

Prasugrel et ticagrélor ont un effet antiplaquettaire plus puissant et plus rapide que le clopidogrel : en moyenne 70 à 80 % d'inhibition plaquettaire contre 40 à 50 % pour le clopidogrel

Posologies

• Le clopidogrel est donné à une dose de charge de 300 à 600 mg (cp à 300 mg) puis, le plus souvent, à des posologies quotidiennes de 75 mg en 1 prise/j (cp à 75 mg). • Le prasugrel est donné à une dose de charge de 60 mg/j puis à 10 mg/j en 1 prise/j (cp à 10 mg ; des cp à 5 mg existent dans de nombreux pays mais pas en France). • Le ticagrélor est prescrit à 180 mg en dose de charge puis en 2 prises/j à 90 mg matin et soir

Tableau 26.2

Tableau 26.3

Surveillance

Il n'existe pas de test biologique fiable utilisable en routine pour surveiller l'efficacité des thié- nopyridines ou du ticagrélor (certains tests existent mais ne sont pas utilisables au quotidien)

Contre-indication absolue

Le prasugrel expose à un risque hémorragique cérébral qui le contre-indique chez les sujets ayant des ATCD d'accident cérébral (hémorragique ou ischémique)

Contre-indications relatives

Les sujets de moins de 60 kg et ceux de plus de 75 ans étant les plus susceptibles de saigner, ils représentent une contre-indication relative au prasugrel

Contre-indication relative

L'effet adénosine du ticagrélor par lequel le médicament est actif peut être responsable de dyspnée gênante (jusqu'à 18 % des patients) et de bradycardie, réversible à son arrêt

Anti-GPIIb/IIIa

Ce sont les médicaments suivants : abciximab (Reopro ® ), eptifibatide (Integrilin ® ), tirofiban (Agrastat ® ). La glycoprotéine IIb/IIIa est un récepteur de la plaquette qui permet son adhésion au fibrino- gène (constituant une des phases essentielles d'élaboration du thrombus)

Ces traitements efficaces ne sont utilisés que par voie veineuse sur de très courtes périodes. Ils sont réservés à des conditions très spécifiques, en particulier en salle d'angioplastie lors des dilatations coronariennes à haut risque de thrombose, et sont de moins en moins utilisés depuis l'avènement des nouveaux AAP. Le risque hémorragique est important. L'abciximab est responsable de thrombopénies (4 %). Leur coût est élevé

Dipyridamole (Persantine ® )

C'est un AAP peu puissant peu ou plus utilisé en cardiologie. Il inhibe la captation d'adénosine avec paradoxalement des effets adénosine qui seraient dus à une sensibilité accrue à l'adénosine endogène. Il est le plus souvent associé à l'aspirine en prévention secondaire des AVC

Médicaments

On distingue :

• l'héparine standard non fractionnée (HNF) : héparine IV et héparine calcique (Calciparine ® , voie SC) ;

• les héparines de bas poids moléculaires (HBPM) : énoxaparine (Lovenox ® ), tinzaparine (Innohep ® ), nadroparine (Fraxiparine ® ), daltéparine (Fragmine ® ) qui correspondent à une fraction plus réduite de la chaîne d'héparine ;

• des « apparentés » comme le fondaparinux (Arixtra ® ), le danaparoïde (Orgaran ® ) ou la bivalirudine (Angiox ® )

Mode d'action – Pharmacologie

(tableau 26.4) L'HNF et les HBPM agissent en activant un anticoagulant physiologique présent dans le sang qui est l'antithrombine. Le fondaparinux est un anti-Xa

Tableau 26.4

Après injection IV, l'effet anticoagulant de l'HNF est immédiat.
La demi-vie de l'HNF est de l'ordre de 1 h à 1 h 30 (cette notion permet de gérer les doses sur 24 heures). Le maintien de l'activité anticoagulante souhaitée est donc obtenu soit en perfusant l'HNF en continu (seringue auto-pousseuse), soit en pratiquant plusieurs injections dans le nycthémère (× 2 ou × 3 pour l'héparine calcique)

Les HBPM, qui ont une demi-vie plus longue, s'administrent en SC en 1 ou 2 fois/j en fonction de leur demi-vie. Un bolus pour obtention d'un effet anticoagulant immédiat peut se faire par voie IV

Le fondaparinux qui a une demi-vie longue, s'administre en IV ou en SC 1 seule fois par jour.

L'HNF est éliminée, en grande partie, par une fixation sur les protéines, les cellules endothé- liales et les macrophages et pour une petite partie par le rein alors que les HBPM et le fondapa- rinux sont essentiellement éliminés par le rein. Les HBPM ainsi que le fondaparinux sont donc contre-indiqués lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min.

Pour l'héparine standard, il existe un antidote, le sulfate de protamine, qui doit être administré par voie intraveineuse. Il neutralise instantanément l'action de l'héparine non fractionnée. Cet antidote est beaucoup moins efficace pour les héparines de bas poids moléculaire

Posologie

Les posologies curatives de l'héparine standard pour obtenir un effet anticoagulant rapide (bolus) sont de 80 UI/kg (environ 5 000 UI en bolus pour un poids de 70 kg), puis de 18 UI/ kg/h (environ 30 000 UI/24 h à la seringue auto-pousseuse). Les posologies curatives des HBPM sont fonction du poids du sujet (100 U anti-Xa/kg), par exemple 0,8 mL × 2 pour l'énoxaparine pour un poids de 80 kg, ce qui implique d'obtenir le poids du malade avec la plus grande précision

Surveillance

L'effet thérapeutique de l'HNF se mesure par le temps de céphaline activée (TCA) qui doit être prolongé de 2 à 3 fois par rapport à celui du témoin et/ou par l'activité anti-Xa (entre 0,5 et 0,8/mL). Le premier TCA doit être fait vers la 5 e heure après l'instauration du traitement. Les doses d'héparine sont adaptées par rapport à ce TCA qui sera surveillé au moins une fois par jour. Puis les doses sont adaptées selon le schéma du tableau 26.5. Sauf exception, l'activité thérapeutique des HBPM n'a pas besoin d'être mesurée si elle est prescrite de façon correcte en fonction du poids et en l'absence d'insuffisance rénale

Tableau 26.5

Une ostéoporose, une alopécie, une élévation des transaminases, un priapisme, une insuffi- sance surrénalienne aiguë sont des complications rares mais possibles des héparines

Danaparoïde : Orgaran ®

Il est essentiellement utilisé chez les patients présentant ou ayant présenté une TIH et qui ont besoin de traitement anticoagulant. Le principe est de substituer l'héparine, qui aura induit la TIH, par un autre anticoagulant SC ou IV non allergisant afin de couvrir la période à risque de complications thrombotiques et/ou en attendant l'efficacité des AVK (antivitamines K) qui auraient été introduites

Bivalirudine : Angiox ® C'est un anticoagulant IV essentiellement utilisé lors des angioplasties coronariennes. Bien que son efficacité soit démontrée, ce médicament est peu utilisé en France

Le plus utilisé dans le monde est la warfarine (Coumadine ® ) qui devrait rester l'AVK de référence. La fluindione (Préviscan ® ) est très utilisée en France, mais son instauration est déconseillée par l'ANSM depuis 2017 en raison d'un risque immunoallergique rare mais grave d'insuffisance rénale. Ces complications surviennent en règle dans les 6 mois, aussi il n'est pas recommandé de remplacer la fluindione chez des patients bien équilibrés depuis longtemps. L'acénocoumarol (Sintrom ® ) doit s'administrer en 2 fois/j

Mode d'action

Les antivitamines K bloquent au niveau hépatique la synthèse des facteurs II – VII – IX et X de la coagulation. Ils inhibent aussi la synthèse de la protéine C et de la protéine S qui sont deux anticoagulants physiologiques circulants

Les AVK ont un délai d'action long inhérent à la longue demi-vie de certains cofacteurs vita- mine K-dépendants comme le facteur IX (90 heures). Leur pleine efficacité nécessite donc 3 à 5 jours de prise

La warfarine et la fluindione sont des AVK de demi-vie longue. Ceci n'est pas un inconvénient pour leur équilibre. L'acénocoumarol est un AVK de demi-vie courte

Tableau 26.6

Relais héparine – AVK

Les AVK ne pouvant être efficaces rapidement, elles doivent être dans la majorité des cas précédées par un traitement par héparine (HNF, HBPM ou fondaparinux). Sauf exception, l'introduction de l'AVK doit se faire précocement dès J1, sachant qu'elle ne sera pas effective avant 4 à 6 jours

Cette introduction précoce de l'AVK permet de : • raccourcir la durée du chevauchement par héparine, et donc l'hospitalisation ; • diminuer l'incidence des TIH. Les deux conditions d'arrêt de l'héparine sont : • au moins 4 à 5 jours de chevauchement ; • 2 INR efficaces à 24 heures d'intervalle.

Fig 26.2

L'INR est le rapport du temps de Quick témoin/patient et prend en compte l'indice du réactif utilisé (thromboplastine) ; il a remplacé le TP, trop aléatoire. La valeur normale sans traitement de l'INR est de 1, la valeur cible de l'INR pour un patient qui est correctement anticoagulé par AVK se situera pour la plupart des indications entre 2 et 3. I

La surveillance de l'INR doit être très rigoureuse lors de l'instauration du traitement afin d'évi- ter un sous et surtout un surdosage. Elle sera espacée au fur et à mesure de l'équilibration du traitement puis doit se faire au minimum 1 fois/mois lors des traitements au long cours

On dit qu'un patient est correctement équilibré lorsqu'au moins 70 % de ses INR sont dans la cible fixée

Les AVK possèdent deux antidotes qui sont : • le PPSB (initiale des 4 facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants déprimés par les AVK) qui agit très rapidement ; • la vitamine K qui antagonise leurs effets en quelques heures.

Les AVK sont tératogènes et donc contre-indiqués lors de la première partie du 1 er trimestre de la grossesse

Fig 26.3

Fig 26.4

Posologie

Il n'existe pas de dose prédéfinie pour obtenir l'efficacité thérapeutique recherchée. La dose de départ est une dose « d'approche » (les doses moyennes approximatives efficaces pour chaque AVK sont connues) : 5 à 7 mg de warfarine et 10 à 20 mg de fluindione. Les AVK sont très liées aux protéines plasmatiques. Tout traitement qui vient s'y fixer à leur place pourra interférer. Le métabolisme des AVK peut être accéléré ou ralenti par d'autres coprescriptions

Certains traitements dont on connaît la grande interférence avec les AVK sont strictement contre-indiqués, par exemple le miconazole (Daktarin ® ) ou la phénylbutazone

Situations à risque hémorragique et AVK

Les patients traités par AVK peuvent avoir besoin de bénéficier d'un geste à risque hémorragique.

Dans ces conditions, les règles sont les suivantes (tableau 26.7) :

• La plupart des gestes à risque hémorragique modéré peuvent se faire sans inter- ruption de l'AVK (petite chirurgie/soins dentaires/certaines ponctions-biopsies, etc.) en vérifiant préalablement que l'INR soit dans la limite basse de la fourchette
• Lorsque le risque hémorragique est plus important, on peut : – arrêter l'AVK pendant 3 à 4 jours afin de tendre à normaliser l'INR le jour de la procé- dure et reprendre le traitement le soir même. Ceci est indiqué pour une TVP ou une EP au-delà du 3 e mois du traitement ou pour une FA à faible risque embolique, – faire un relais par héparine en arrêtant l'AVK 4 à 5 jours avant et en le reprenant après l'acte (sous couverture par héparine le temps que l'INR soit efficace). Ceci est indiqué pour une TVP ou une EP récente (< 3 mois), pour une FA à risque embolique élevé ou chez les porteurs de valves mécaniques
• Les relais par héparines, s'ils peuvent paraître rassurants, sont en fait source de compli- cations tant hémorragiques que thrombotiques

Tableau 26.7

Mode d'action

Les nouveaux anticoagulants oraux sont des antithrombotiques qui inhibent soit le facteur II (anti-IIa), soit le facteur X (anti-Xa). Leur développement a été favorisé par les difficultés de la gestion des AVK

Médicaments

Actuellement, trois de ces nouveaux anticoagulants oraux sont disponibles en France : le dabi- gatran (Pradaxa ® ), le rivaroxaban (Xarelto ® ), l'apixaban (Eliquis ® ). D'autres sont en cours de développement.

Il est capital de s'enquérir de la fonction rénale du sujet. Leur élimination rénale est respecti- vement de 80 % pour le dabigatran de 33 % pour le rivaroxaban et de 25 % pour l'apixaban. Même pour ceux qui sont moins éliminés par le rein, une accumulation peut rapidement se produire en cas d'insuffisance rénale

L'évaluation de la fonction rénale plus précisément par la formule de Cockcroft reste donc un impératif à l'institution du traitement puis régulièrement dans le suivi. Il est déconseillé ou interdit de prescrire les AOD quand la clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft est < 30 mL/min

Compte tenu de leur demi-vie différente, le nombre de prise par jour diffère : 2 fois/j pour le dabigatran et l'apixaban, 1 fois/j pour le rivaroxaban pour la plupart des indications

L'efficacité de ces AOD est rapide (environ 2 h après la 1 re ingestion)

Fig 26.5

Le dosage du médica- ment est possible mais est réservé à la gestion des situations hémorragiques (patient sous AOD qui présente un saignement grave) ou à risque hémorragique (patient sous AOD qui doit bénéficier en urgence d'un acte avec risque hémorragique). La plupart des tests de coagulation standards (TCA/TP/INR, etc.) sont perturbés par la prise d'un AOD. Ceci est important à savoir pour éviter de fausses interprétations. Ces tests usuels ne peuvent pas servir à connaître l'efficacité d'un traitement par AOD

Un antidote spécifique existe déjà pour le dabigatran (idarucizumab : Praxbind ® ) et est en cours de commercialisation pour les anti-Xa

Tableau 26.8

Tableau 26.9

Il est important de savoir que les valves cardiaques mécaniques sont une contre- indication absolue à l'usage des AOD ainsi que le RM serré. En revanche, en situation de FA, toute autre valvulopathie associée n'est pas une contre-indication aux AOD (évolution par rapport à l'indication initiale des AOD dans la « FA dite non valvulaire »)

Tableau 26.10

La streptokinase et l'urokinase sont les premiers thrombolytiques qui ont été commercialisés. L'urokinase comporte un risque allergique. L'altéplase (Actilyse ® ) et la ténectéplase (Métalyse ® ) sont des thrombolytiques de nouvelle génération. La demi-vie de la ténectéplase est relativement longue, permettant une adminis- tration simplifiée en un seul bolus intraveineux

Surveillance

Leur efficacité s'accompagne d'un risque hémorragique important qui doit faire « peser » leur indication. Le risque d'hémorragie intracérébrale est de l'ordre de 0,7 à 2 %. Lors d'un traitement thrombolytique, les tests classiques de la coagulation (TCA/TP) seront perturbés pendant toute la durée de l'effet du médicament (environ 24 heures). La surveillance des saignements cliniques et infracliniques est de rigueur (point de ponction artérielle/voie veineuse/sonde urinaire, etc.). Un groupage sanguin systématique est justifié afin d'éviter une perte de temps en cas de saignement grave

Les contre- indications sont les suivantes :

• Réanimation cardiopulmonaire prolongée

• Allergie connue au produit

• Patients ayant un risque hémorragique accru : trouble de la coagulation congénitale ou acquis, thrombopathie sévère, thrombopénie sévère, etc.
• Traitement associé par AVK
• Insuffisance hépatique sévère
• Poussée ulcéreuse (< 6 mois)

• Intervention de chirurgie générale (< 10 jours)
• Intervention de chirurgie vasculaire (< 1 mois)
• Traumatisme grave ou ponction récente de gros vaisseaux non compressibles

• Anévrisme ou malformation artérielle ou veineuse, malformation vasculaire cérébrale
• HTA non contrôlée (> 200 mm Hg)
• Péricardite aiguë
• Endocardite aiguë ou subaiguë
• AVC étendu (< 6 mois)

• Grossesse

---

Elles sont particulièrement importantes à respecter. Elles correspondent logiquement à toute circonstance qui pourrait accentuer le risque de saignement : certaines de ces situations peuvent être « contournées » lorsque le risque vital est en jeu (EP massive)

Les facteurs associés à la survenue d'un accident hémorragique sont l'âge, le sexe féminin, un faible poids corporel, l'intensité et la durée de l'anticoagulation.

Les comorbidités suivantes sont également susceptibles de favoriser la survenue d'un accident hémorragique : • pathologie digestive ou cérébrale à risque hémorragique ; • insuffisance hépatocellulaire ; • traumatisme ou chirurgie récente ; • thrombopénie ; • troubles congénitaux de la coagulation à risque hémorragique ; • insuffisance rénale surtout pour les HBPM

Fréquence

La fréquence des accidents hémorragiques au cours d'un traitement par héparine varie de 1 à 4 % lors d'un traitement curatif et de 1 à 2 % lors d'un traitement préventif

L'administration associée d'un autre antithrombotique (AVK, antiagrégants plaquettaires) mais aussi d'un AINS augmente le risque

CAT en cas d'accident

En cas d'accident majeur : – mettre en balance le risque hémorragique et celui induit par l'arrêt du traitement anti- coagulant (chez les porteurs de valve mécanique, par exemple), – procéder à un remplissage intraveineux par des macromolécules puis compenser les pertes sanguines par transfusion de concentrés de culots globulaires si nécessaire, – évaluer l'intérêt de l'administration de l'antidote de l'héparine : le sulfate de protamine

Définition et généralités

On distingue deux types de thrombopénies survenant chez des patients traités par HNF ou HBPM : • la thrombopénie de type I (thrombopénie précoce), bénigne, d'origine non immune et d'apparition précoce sans complication thrombotique et régressant malgré la poursuite du traitement par l'héparine ; • la thrombopénie de type II, potentiellement grave, d'origine immune et en règle géné- rale d'apparition plus tardive vers J7–J10, qui est la thrombopénie immunoallergique à l'héparine

La TIH est induite par des anticorps qui reconnaissent dans la plupart des cas le facteur 4 pla- quettaire (PF4) modifié par l'héparine. En découle une activation plaquettaire intense ainsi qu'une activation de la coagulation pouvant aboutir paradoxalement à des thromboses veineuses et/ou artérielles

Le risque de la TIH est donc thrombotique et non hémorragique (sauf en cas de CIVD associée)

Épidémiologie

• La véritable incidence de la TIH est méconnue : de l'ordre de 0,05 à 3 % pour les plus pessimistes, beaucoup plus fréquente avec l'HNF qu'avec les HBPM. Sa gravité mérite néanmoins qu'elle soit bien connue. • La fréquence est plus élevée en milieu chirurgical qu'en milieu médical, et haute en chirurgie cardiaque et orthopédique.

• Le délai de survenue de la TIH est typiquement de 5 à 8 jours, après le début de l'héparinothérapie. Attention : ce délai peut être plus court (dès le 1 er jour du traitement) chez des patients ayant été exposés à l'héparine dans les 3 mois pré- cédents. Il peut aussi être plus long, notamment avec les HBPM (pouvant atteindre plus de 3 semaines).

Tableaux cliniques

Selon la Haute autorité de santé (HAS), le diagnostic de TIH doit être évoqué devant les signes suivants : • numération plaquettaire < 100 000/mm 3 (100 G/L) et/ou chute relative des plaquettes sur deux numérations successives (de 30 à 50 % selon les recommandations) sous traite- ment par héparine, d'où l'impérative nécessité d'une numération plaquettaire avant ou dans les 24 heures de l'introduction d'un traitement par héparine ; • apparition de thromboses ou extension du processus thrombotique initial sous héparine ; • résistance biologique à l'HNF (le TCA ne décroche pas pour des doses importantes) ; • placards inflammatoires au site d'injection des héparines SC ; • rarement insuffisance surrénalienne aiguë sur une nécrose des surrénales.

Dans la TIH, chez 80 % des patients la thrombopénie est comprise entre 30 et 70 G/L. Une coagulopathie de consommation (CIVD) est rapportée dans 10 à 20 % des cas

Lorsque la TIH se complique de thrombose : • les thromboses veineuses profondes sont plus fréquentes (80 %) que les artérielles ; • les thromboses artérielles peuvent toucher l'aorte abdominale et ses branches avec alors un aspect de thrombus blanc (riche en plaquettes) très caractéristique ; • des complications neurologiques surviennent chez 9,5 % des patients (accidents vascu- laires cérébraux ischémiques, thromboses veineuses cérébrales, etc.).

La peur de la TIH est à l'origine de la surveillance de la numération plaquettaire (avant traite- ment ou au plus tard 24 heures après le début du traitement, puis 2 fois/semaine à partir du 5 e jour).

Les dernières recommandations de l'HAS/Afssaps n'imposent plus la surveillance plaquet- taire lorsque l'HBPM est donnée en contexte médical mais la recommandent encore en milieu chirurgical ou traumatique et chez les patients à risque (antécédent d'exposition à l'HNF ou HBPM dans les 6 mois précédents ou comorbidités importantes).

Conduite à tenir devant une suspicion de TIH

• La thrombopénie est confirmée par prélèvement sur tube citraté et/ou prélèvement capil- laire et contrôle sur lame (éliminer une thromboagglutination).

• Il existe un score T4 (à connaître) qui argumente la probabilité d'une TIH

• Toute autre cause de thrombopénie (infectieuse, médicamenteuse, CEC) doit être éliminée.

• On réalise un test immunoenzymatique (Elisa) à la recherche d'anticorps anti-PF4 (dont la valeur prédictive négative est meilleure que la valeur prédictive positive) ou des tests fonctionnels d'activation plaquettaire avec des plaquettes de volontaires sains.

• Un avis spécialisé est requis afin d'éviter d'arrêter une héparine sans argument.

La décision d'arrêter l'héparine et de la remplacer par un autre antithrombotique d'action immédiate doit être prise dès qu'il y a suspicion forte de la TIH et ne peut attendre les résultats de la biologie

La conduite à tenir est la suivante : • hospitalisation : rechercher une complication thrombotique infraclinique ; • arrêt de toute source d'héparine (attention aux flushs héparinés des cathéters artériels) ; • si le patient ne présente pas d'indication de traitement anticoagulant à doses dites curatives : – traitement par danaparoïde sodique (Orgaran ® ) systématique au moins à dose prophy- lactique et au minimum jusqu'à correction de la numération plaquettaire, – relais possible par : – AVK (début à petite dose) envisagé en cas de prévention prolongée, – les hirudines, lépirudine (Refludan ® ) et désirudine (Revasc ® ), traitement de substitu- tion moins souvent utilisé, – le fondaparinux (Arixtra ® ) mais aussi les AOD, – numération plaquettaire au moins 1 fois/j jusqu'à normalisation de la numération plaquettaire, – déclaration obligatoire au centre régional de pharmacovigilance, – délivrance d'une « carte de TIH » au patient qui notifie cet antécédent

La cinétique de la numération des plaquettes (dont la normalisation doit intervenir en quelques jours) après arrêt de l'héparine est le meilleur argument pour confirmer la TIH

Fréquence

• Six cent mille patients environ sont traités par AVK en France, soit 1 % de la population.

• Les AVK sont la 1 re cause iatrogène d'hospitalisation avec 13 % des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux.

• Un contrôle de l'INR doit être réalisé le lendemain. • En cas de persistance d'un INR au-dessus de la fourchette thérapeutique, les recommanda- tions précédentes restent valables et doivent être reconduites. • La surveillance ultérieure de l'INR doit se calquer sur celle habituellement réalisée lors de la mise en route du traitement.

Tableau 26.11

Définition d'une hémorragie grave • Hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels. • Instabilité hémodynamique (collapsus). • Nécessité d'un geste hémostatique (ou chirurgical). • Nécessité de transfusion de culots globulaires. • Hémorragie de localisation menaçant le pronostic vital ou fonctionnel

Conduite à tenir en cas d'hémorragie non grave

• Une prise en charge ambulatoire est le plus souvent réalisable en cas d'hémorragie rapide- ment contrôlable.

• La mesure de l'INR est réalisée en urgence.

• En cas de surdosage, les mêmes mesures de correction de l'INR que celles décrites précédemment sont recommandées (cf. tableau 26.11 -> Hémorragies asymptomatiques).

• La cause du saignement doit être recherchée

Conduite à tenir en cas d'hémorragie grave

• La prise en charge est hospitalière. Les AVK sont arrêtés. • La mesure de l'INR est réalisée en urgence. Le traitement est instauré sans attendre le résultat. • On utilise des antidotes : – la vitamine K qui nécessite quelques heures de délai d'action ; – les concentrés de complexes prothrombiniques (CCP, aussi appelés PPSB : Kaskadil ® , Kanokad ® , Confidex ® , Octaplex ® ), de délai d'action très bref mais de durée d'action courte, nécessitant donc concomitamment de la vitamine K

• La surveillance biologique est la suivante : – réalisation d'un INR 30 minutes après administration du CCP ; – si l'INR reste > 1,5, une administration complémentaire de CCP adaptée à la valeur de l'INR est recommandée ; – mesure de l'INR 6 à 8 heures plus tard, puis 1 fois/j pendant la période critique. • L'indication ultérieure des AVK doit être à nouveau pesée. En cas de nécessité de traite- ment anticoagulant impératif, un relais par héparine est entrepris en attendant.

Conduite à tenir chez le polytraumatisé

• La mesure de l'INR est réalisée en urgence. • La même conduite est recommandée que celle à tenir devant les hémorragies graves ou non graves selon la gravité et la nature du traumatisme. • En cas de traumatisme crânien : une hospitalisation au moins 24 heures et la réalisation d'un scanner cérébral en urgence sont requises.

Prévention

Utilisation de l'automesure de l'INR (dispositif semblable à ceux utilisés pour la mesure de la glycémie capillaire dans le diabète mais non remboursé en France, sauf chez l'en- fant et chez les patients porteurs de prothèse valvulaire), qui peut diminuer le risque hémorragique

Accidents liés aux AOD

Les principes qui les gèrent sont les suivants : • les AOD ont une demi-vie courte : le meilleur antidote est le temps que l'on pourra gagner après la dernière prise ; • le dabigatran a déjà un antidote commercialisé disponible dans certains hôpitaux ; • les anti-X sont à ce jour antagonisés par des concentrés de PPSB ou de Feiba ® (mélange de PPSB et de facteur VIII) mais l'arrivée prochaine probable d'un antidote anti-X pourra modifier ces stratégies ; • le dosage du médicament peut être fait pour tous les AOD commercialisés ; • si ce dosage permet, en situation à risque de saignement, de gérer au mieux la situation, en cas de saignement actif, la conduite à tenir ne peut attendre le résultat du dosage de la concentration du médicament dans le sang.

Encadré 26.1

Fig 26.6

Fig 26.7

Fig 26.8