on 25-Apr-2022 (Mon)

La cryptococcose est l'infection fongique invasive (IFI) la plus fréquente dans le monde, survenant surtout en Afrique subsaharienne chez les patients infectés par le VIH et non traités. C'est une infection fongique invasive cosmopolite due à une levure capsulée du genre Cryptococcus, dont Cryptococcus neoformans et Cryptococcus gattii sont les principales espèces pathogènes.

Cette infection survient principalement chez les patients immunodéprimés (VIH, hémopathies malignes, corticothérapie, greffes d'organes) mais les patients immunocompétents peuvent également être infectés

Cryptococcus neoformans est l'espèce la plus fréquente en pathologie humaine. Il s'agit d'un champignon ubiquitaire, saprophyte de l'environnement (fientes de pigeons, guano de chauve-souris, sol, écorce d'arbres)

La forme observée dans les prélèvements pathologiques humains est une levure ronde de 3 à 10 μm de diamètre se multipliant par bourgeonnement, entourée d'une capsule polysaccharidique. Elle pousse bien à 30 °C sur milieu riche mais également à 37 °C

Il en existe deux variétés historiquement différenciées par sérotypage : • C. neoformans var. grubii (sérotype A), cosmopolite ; • C. neoformans var. neoformans (sérotype D), la plus fréquente en Europe

Cryptococcus gattii (sérotypes B, C) est la deuxième espèce en termes de fréquence, dont la répartition géographique était initialement restreinte aux régions subtropicales mais qui a été récemment isolée dans certaines régions tempérées, en particulier dans le bassin méditerranéen et au nord-ouest des États-Unis. Cette espèce est responsable de cryptococcoses chez le sujet non immunodéprimé mais présentant généralement des comorbidités importantes

La contamination se fait le plus souvent par inhalation de spores ou, exceptionnellement, par inoculation cutanée directe traumatique

L'acquisition se fait très tôt dans l'enfance et donne lieu à une primo-infection asymptomatique où l'infection est contrôlée par le système immunitaire. Une partie des levures va rester dormante, probablement dans les macrophages alvéolaires ou dans les ganglions, ce qui leur permet de persister pendant des années (jusqu'à une trentaine d'années).

À la faveur d'une immunosuppression (infection par le VIH, corticothérapie, traitement immunosuppresseur), les levures vont se développer à partir du gîte principal (poumon), disséminer par voie hématogène (fongémie) et entraîner les principaux signes cliniques de la maladie avec un tropisme particulier pour le système nerveux central.

Ainsi, l'atteinte clinique la plus fréquente est une méningoencéphalite, ayant la particularité d'entraîner peu d'inflammation et donc d'être d'apparition très progressive (évolution sur plusieurs semaines) et paucisymptomatique au stade initial

Dans les pays ayant accès aux traitements antirétroviraux hautement actifs, le nombre de cryptococcoses liées au VIH a considérablement chuté, faisant diminuer significativement le nombre global de cryptococcoses. Cependant, l'incidence chez les patients immunodéprimés non-VIH (transplantations, hémopathies, traitements immunosuppresseurs) est en augmentation

Les patients infectés par le VIH dont les CD4 sont inférieurs à 100/mm 3 sont les plus à risque.

Cryptococcose opportuniste à C. neoformans Cette forme se voit chez le patient immunodéprimé (VIH avec CD4 < 100/mm 3 , transplantés d'organe, hémopathies, traitements immunosuppresseurs). La gravité de l'infection résulte des manifestations neurologiques évoluant sur un mode subaigu ou chronique

L'atteinte pulmonaire est souvent concomitante de la dissémination et de la méningoencéphalite. Elle peut être inaugurale et intervenir avant toute dissémination. Elle peut se présenter sous différentes formes, en particulier comme une pneumopathie interstitielle isolée ou associée à une pleurésie et/ou des adénopathies médiastinales. La présence isolée d'une ou plusieurs opacités pulmonaires bien limitées dites nodulaires est une forme clinique classique. Une pneumopathie alvéolaire ou cavitaire est possible

Atteinte neuroméningée Le début est insidieux et très progressif, de plusieurs semaines à plusieurs mois, associant des céphalées persistantes, des modifications de l'humeur, avec parfois des signes neuro- logiques focalisés en rapport avec une atteinte des nerfs crâniens. Un syndrome méningé plus franc s'installe ensuite, avec des céphalées persistantes dans un contexte fébrile. Les troubles de la conscience apparaissent alors rapidement, conséquence d'une hypertension intracrânienne (pression > 25 cm d'eau). Celle-ci est liée à une mauvaise résorption du liquide cérébrospinal dont la viscosité augmente, en rapport avec une forte concentration de levures. En l'absence de traitement, ces atteintes évoluent vers un coma et le décès du patient

Atteinte cutanée L'atteinte cutanée peut être primaire par inoculation directe mais résulte le plus souvent d'une dissémination hématogène qui peut prendre, chez les patients immunodéprimés, des aspects variés (acnéiformes, pustuleux, papuleux, nodulaires ou ulcéronécrotiques). Un aspect de pseudo-molluscum contagiosum est parfois observé. Ces lésions se situent principalement au visage et aux extrémités des membres, sans adénopathies satellites (fig. 29.1). Une association à des ulcérations des muqueuses est possible

Tous les tissus peuvent être touchés (os, ganglions, rate, foie, moelle osseuse), conséquence d'une dissémination. La localisation prostatique est fréquente, le plus souvent asymptomatique ; elle constitue un réservoir à l'origine de rechutes.

Cryptococcose à C. gattii La présentation clinique est fréquemment asymptomatique ou paucisymptomatique. Les comorbidités prédisposant à l'infection chez ces patients sont principalement d'origine iatrogène (corticothérapie et autres immunosuppresseurs). Les particularités cliniques concernent l'atteinte cérébrale avec une plus grande fréquence des lésions focales (cryptococcomes), et l'atteinte pulmonaire avec une pneumopathie nodulaire isolée dans un plus grand nombre de cas par rapport aux infections à C. neoformans

Cryptococcose cutanée primitive Elle concerne principalement les sujets immunocompétents sans facteur de risque avec une porte d'entrée par inoculation traumatique parfois non retrouvée à l'interrogatoire. Les activités en rapport avec les végétaux ou le milieu extérieur (jardinage, bricolage) sont les principaux facteurs retrouvés. Ces formes cliniques (panaris, nodules, ulcérations, phlegmons…) sont très fréquemment associées à C. neoformans var. neoformans (sérotype D) en Europe

Cryptococcus spp. est recherché dans le liquide cérébrospinal (ponction lombaire), le sang (hémocultures), les prélèvements respiratoires (expectorations induites, liquide de lavage bronchiolo-alvéolaire), les urines, les exsudats cutanés (frottis mince) et dans les biopsies tissulaires

À noter que, lors de la ponction lombaire, la pression d'ouverture doit être mesurée pour détecter la présence d'une hypertension intracrânienne, élément de très mauvais pronostic

L'examen direct recherche la présence de levures capsulées, rondes, parfois bourgeonnantes (fig. 29.2). Après centrifugation des liquides, un test à l'encre de Chine (liquide cérébro- spinal, hémoculture positive, prélèvement respiratoire, exsudat cutané) permet de révéler la présence de Cryptococcus spp. sous la forme de levures entourées d'une capsule mise en évidence en négatif et formant un halo périphérique. La grande taille et la forme sphérique de ces levures est évocatrice des espèces C. neoformans ou C. gattii

En cas d'atteinte méningée, le liquide cérébrospinal est généralement clair, avec une formule mixte ou lymphocytaire (10 à 100 éléments/mm 3 ), une hyperprotéinorachie, une hypoglycorachie. À noter que le liquide cérébrospinal peut être normal sur le plan cellulaire et biochimique, en particulier chez le patient VIH-positif (CD4 < 100/mm 3 )

Pour les biopsies, on peut utiliser les colorations au mucicarmin et bleu alcian qui colorent la capsule, alors que le PAS, l'HES et le MGG ne la colorent pas de façon homogène et font apparaître un halo, comme l'encre de Chine à l'état frais (fig. 29.3). Cependant, la taille, la morphologie ronde et bourgeonnante des éléments fongiques permettent d'évoquer le diag- nostic sans coloration spécifique

La culture est indispensable pour l'identification de l'espèce sur milieu de Sabouraud, mais sans cycloheximide (Actidione ® ) auquel le genre Cryptococcus est constamment sensible.

La levure pousse généralement assez rapidement en 1 à 5 jours. Des souches poussant plus lentement (jusqu'à 3 semaines) peuvent être observées, surtout après exposition à un traitement antifongique.

Les colonies sont d'aspect crémeux à muqueux en fonction des souches et de couleur blanche à beige (fig. 29.4)

Les critères d'identification mycologique associent : • une levure sphérique, de grande taille, ne filamentant pas ; • la présence d'une capsule (souvent très fine après culture sur milieu de Sabouraud) ; • une croissance à 37 °C pour les deux variétés de C. neoformans et C. gattii ; • la présence d'une activité uréase rapide (test à l'urée positif en 3 heures), signant l'appartenance au genre Cryptococcus

La détection d'antigènes capsulaires spécifiques est un des meilleurs tests diagnostiques rapides existants en mycologie. Le test a une utilité dans le liquide cérébrospinal et le sérum et peut être réalisé par différentes méthodes (agglutination au latex, ELISA, test immunochromatographique). Un titre sérique élevé est associé à un mauvais pronostic

La recherche d'antigènes circulants dans le sérum doit être réalisée systématiquement chez les immunodéprimés devant des symptômes généraux à type de fièvre prolongée et des symptômes respiratoires, neurologiques et/ou cutanés

À noter que chez le patient VIH- sida avec CD4 < 100/mm 3 , la détection d'antigène sérique peut être réalisée en dépistage (sans signes cliniques), ce qui permet de diagnostiquer l'infection à un stade très précoce et d'instaurer un traitement étiologique. La détection et la quantification de l'antigène sérique circulant permettent également de dépister les rechutes à moyen et long terme

Les méthodes récentes permettant la détection par PCR de nombreux pathogènes en un seul test (approches dites « syndromiques ») dans le liquide cérébrospinal sont pour l'instant moins performantes que la recherche de l'antigène capsulaire.

La recherche des anticorps n'est pas contributive pour le diagnostic

La cryptococcose neuroméningée de l'immunodéprimé est traitée en trois phases : traitement d'induction, de consolidation et de maintenance.

L'induction consiste en une association d'amphotéricine B (Fungizone ® , 0,7 à 1 mg/kg par jour) et de 5-fluorocytosine (Ancotil ® , 100 à 150 mg/kg par jour) en intraveineux, pendant au minimum 2 semaines. La forme liposomale (Ambisome ® , 3 à 5 mg/kg par jour) est mieux tolérée pour une efficacité équivalente.

Pour le traitement de consolidation, le relais est ensuite pris par le fluconazole de 400 à 800 mg par jour pendant au moins 6 semaines

Un traitement dit de maintenance à base de fluconazole à 200 mg par jour en prophylaxie secondaire doit être maintenu pendant 6 mois à 1 an, plus longtemps si le patient reste immunodéprimé

Le traitement d'induction peut être évité et un traitement par fluconazole d'emblée utilisé en cas de cryptococcose pulmonaire ou cutanée localisée. La présence d'une hypertension intracrânienne (> 25 cm d'eau) nécessitera la réalisation de ponctions lombaires évacuatrices

Des séquelles neurologiques peuvent être observées après guérison (surdité, cécité…)

Chez les patients immunodéprimés, particulièrement les patients VIH-sida ayant débuté un traitement antirétroviral, la restauration immunitaire peut être à l'origine d'une réaction inflammatoire inappropriée (IRIS) simulant un échec thérapeutique ou une rechute

} C. neoformans (serotypes A and D) found in pigeon guano or associated with certain trees (mopane trees) } C. gattii found around trees from eucalyptus to coniferous species (landscape of niche may be changing related to climate changes

} The life cycle represents both asexual (clinical) and sexual (recombination) cycles, with the impact of the sexual cycle on pathogenesis

} There are 19 cryptococcal species with two major pathogenic species, Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii.

Identification } Biochemical tests, including urease production, melanin formation, and appearance of a capsule } Antigen tests, cultures, DNA-based tests, or matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight (MALDI-TOF)

} Not a routine constituent of human microbiota but can colonize humans without evidence of disease } Widespread asymptomatic infections occur in the exposed populations

} Risk factors for disease: acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), corticosteroid treatment, transplantation, cancer, monoclonal antibodies (from anti–tumor necrosis factor to anti-CD52), sarcoidosis, autoantibodies to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, idiopathic CD4 lymphocytopenia, and new tyrosine kinase inhibitors for cancer treatment; identifies primarily cell-mediated immunity defects but humoral perturbations may also be a factor (see Table 262.1)

with an estimated present census of over 200,000 new cases per year worldwide with over 100,000 deaths per year.

} Virulence factors (examples include but not limited to: capsule, melanin, high temperature growth, urease, phospholipase)

Pathogenesis } Three factors: (1) host defenses, (2) virulence of strains, and (3) size of infectious inocula } Cryptococcosis is considered primarily a reactivation clinical disease but disease can occur with the initial infection.

Host Responses } Efficient protection requires intact and coordinated cell-mediated, innate, and humoral immunity networks.

} Major body sites for infection are the central nervous system and lung. } Other body sites with unique infection considerations are the skin, prostate, peritoneum, and eye

} Microscopy: India ink and histopathologic stains, including a general fungal Gomori methenamine silver stain, or the specific capsular polysaccharide stains (mucicarmine or alcian blue)

} Cryptococcal antigen detection in CSF and serum is sensitive and specific as determined by either latex agglutination assay, enzyme-linked immunosorbent assay, or a lateral flow assay

} Direct antifungal drug resistance uncommonly arises during therapy, but relapse/persistent isolates should have in vitro antifungal susceptibility testing performed and compared to original isolate

Complications of cryptococcal meningitis requiring special attention are (1) early increased intracranial pressure, which can lead to blindness, permanent dementia, and death; (2) development of hydrocephalus, which may require placement of a ventriculoperitoneal shunt; and (3) IRIS, which may be mistaken for therapeutic failure

The first identification of Cryptococcus from an environmental source was made by Sanfelice in 1894, from peach juice in Italy. 5 Within a year, Busse and Buschke 6 independently reported the first human case of cryptococcosis in a young woman who developed a chronic ulcer over the skin above her tibia, with yeasts identified in the tissue and later at autopsy. This yeast was also found to have spread to multiple organs in her body.

By 1914, Versé described a human case of cryptococ- cal meningitis, 7 and in 1916 Stoddard and Cutler gave a complete description of the CNS pathology for this infection, including in their report that the yeast forms had surrounding areas of clearing within the tissue. 8 This finding was the first description of the signature structure for this yeast, the polysaccharide capsule.

In 1976 Kwon-Chung discovered and characterized the sexual stage of Cryptococcus, and the teleomorphs were named Filobasidiella neoformans and Filobasidiella bacillispora. 10

It was proposed in 2002 that there be two varieties—C. neoformans var. neoformans (serotype D) and C. neoformans var. grubii (serotype A)—and another species, Cryptococcus gattii (serotypes B and C). 11