on 19-Jan-2020 (Sun)

Only One Follicle Fully Matures Each Month, and the Remainder Undergo Atresia.

After a week or more of growth—but before ovulation occurs—one of the follicles begins to outgrow all the others, and the remaining 5 to 11 developing follicles involute (a process called atresia); these follicles are said to become atretic.

The cause of the atresia is unclear, but it has been postulated to be the following:

• The large amounts of estrogen from the most rapidly growing follicle act on the hypothalamus to depress further enhancement of FSH secretion by the anterior pituitary gland, in this way blocking further growth of the less well-developed follicles.
• Therefore, the largest follicle continues to grow because of its intrinsic positive feedback effects, while all the other follicles stop growing and actually involute

The single follicle reaches a diameter of 1 to 1.5 centimeters at the time of ovulation and is called the mature follicle

Ovulation

• Ovulation in a woman who has a normal 28-day female sexual cycle occurs 14 days after the onset of menstruation.
  
  
• Shortly before ovulation the protruding outer wall of the follicle swells rapidly, and a small area in the center of the follicular capsule, called the stigma, protrudes like a nipple.
• In another 30 minutes or so, fluid begins to ooze from the follicle through the stigma, and about 2 minutes later, the stigma ruptures widely, allowing a more viscous fluid, which has occupied the central portion of the follicle, to evaginate outward.
• This viscous fluid carries with it the ovum surrounded by a mass of several thousand small granulosa cells, called the corona radiata

A Surge of Luteinizing Hormone Is Necessary for Ovulation.

• LH is necessary for final follicular growth and ovulation.
  Without this hormone, even when large quantities of FSH are available, the follicle will not progress to the stage of ovulation.
  
  
• About 2 days before ovulation, the rate of secretion of LH by the anterior pituitary gland increases markedly, rising 6- to 10-fold and peaking about 16 hours before ovulation

FSH also increases about twofold to threefold at the same time, and the FSH and LH act synergistically to cause rapid swelling of the follicle during the last few days before ovulation.

The LH also has a specific effect on the granulosa and theca cells, converting them mainly to progesterone-secreting cells.
Therefore, the rate of secretion of estrogen begins to fall about 1 day before ovulation, while increas-ing amounts of progesterone begin to be secreted

It is in this environment of :

• (1) rapid growth of the follicle
• (2) diminishing estrogen secretion after a prolonged phase of excessive estrogen secretion
• (3) initiation of secretion of progesterone

that ovulation occurs.

Without the initial preovulatory surge of LH, ovulation will not take place

This LH causes rapid secretion of follicular steroid hormones that contain progesterone.

Within a few hours, two events occur, both of which are necessary for ovulation:

• 1. The theca externa (i.e., the capsule of the follicle) begins to release proteolytic enzymes from lysosomes, and these enzymes cause dissolution of the follicular capsular wall and consequent weakening of the wall, resulting in further swelling of the entire follicle and degeneration of the stigma.
• 2. Simultaneously there is rapid growth of new blood vessels into the follicle wall, and at the same time, prostaglandins (local hormones that cause vasodilation) are secreted into the follicular tissues

These two effects cause plasma transudation into the follicle, which contributes to follicle swelling

A relationship between n entities is represented as an n -ary relation \(R(e_1 , e_2 , . . . , e_n )\) and is described by a schema \(S_R (T_1 , T_2 , . . . , T_n )\) where \(e_i \in T_i\) .

A mention is a span of text that refers to an entity.

The role of Fonduer ’s data model is twofold: (a) to allow users to specify multimodal domain knowledge that Fonduer leverages to automate the KBC process over richly formatted data, and (b) to provide Fonduer ’s machine-learning model with the necessary representation to reason about document-wide context (see Section 3).

We empirically show that existing deep-learning models [ 46 ] tailored for text information extraction (such as long short-term mem- ory (LSTM) networks [ 18 ]) struggle to capture the multimodality of richly formatted data.

Machine-learning-based KBC systems use machine learning to max- imize the probability of correctly classifying candidates, given their features and ground truth examples

Fonduer is based on a re- current neural network (RNN).

RNNs have obtained state-of-the-art results in many natural-language processing (NLP) tasks, includ- ing information extraction [ 15 , 16 , 43 ].

RNNs take sequential data as input.

For sequential data {x 1 , . . . , x T } , the structure of an RNN is mathematically described as: h t = f(x t , h t−1 ), y = g({h 1 , . . . , h T }) where h t is the hidden state for element t , and y is the representation generated by the sequence of hidden states {h 1 , . . . , h T } .

LSTM [ 18 ] networks are a special type of RNN that introduce gates - a new structure.

LSTMs: gates control the flow of information and can capture long-term dependencies.

There are three types of gates: input gates i t control which values are updated in a memory cell; forget gates f t control which values remain in memory; and output gates o t control which values in memory are used to compute the output of the cell.

For sequential data {x 1 , . . . , x T } , the structure of an RNN is mathematically described as: h t = f(x t , h t−1 ), y = g({h 1 , . . . , h T }) where h t is the hidden state for element t , and y is the representation generated by the sequence of hidden states {h 1 , . . . , h T } . Functions f and g are nonlinear transformations. For RNNs, we have that f = tanh(W h x t + U h h t−1 + b h ) where W h , U h are parameter matrices and b h is a vector. Function g is typically task-specific.

The final structure of an LSTM is given by: i t = σ(W i x t + U i h t−1 + b i ) f t = σ(W f x t + U f h t−1 + b f ) o t = σ(W o x t + U o h t−1 + b o ) c t = f t ◦ c t−1 + i t ◦ tanh(W c x t + U c h t−1 + b c ) h t = o t ◦ tanh(c t ) where c t is the cell state vector, W , U , b are parameter matrices and a vector, σ is the sigmoid function, and ◦ is the Hadamard product.

Bidirectional LSTMs consist of forward and backward LSTMs. The forward LSTM f F reads the sequence from x 1 to x T and cal- culates a sequence of forward hidden states (h F 1 , . . . , h F T ) . The backward LSTM f B reads the sequence from x T to x 1 and calcu- lates a sequence of backward hidden states (h B 1 , . . . , h B T ) . The final hidden state for the sequence is the concatenation of the forward and backward hidden states, e.g., h i = [h F i , h B i ].

Before attention, previous work explored using pooling strategies to train an RNN, such as max pooling [ 41 ]. Max pooling compresses the informa- tion contained in potentially long input sequences to a fixed-length internal representation by considering all parts of the input sequence impartially. Compression of information can make it difficult for RNNs to learn from long input sequences

Fonduer uses a bidirectional LSTM with attention to represent textual features of relation candidates from the documents.

Fonduer takes as input a collection of richly formatted documents and a collection of user inputs.

The design of Fonduer was strongly guided by interactions with collaborators (see the user study in Section 6).

Fonduer ’s data model is a directed acyclic graph (DAG) that con- tains a hierarchy of contexts, whose structure reflects the intuitive hierarchy of document components

We find that to support KBC from richly formatted data, a unified data model must: • Serve as an abstraction for system and user interaction. • Capture candidates that span different areas (e.g. sections of pages) and data modalities (e.g., textual and tabular data). • Represent the formatting variety in richly formatted data sources in a unified manner.

For each context, we also store the textual contents, pointers to the parent contexts, and a wide range of attributes from each modality found in the original document.

Fonduer: standard NLP pre-processing tools are used to generate linguistic attributes, such as lemmas, parts of speech tags, named entity recognition tags, dependency paths, etc., for each Sentence.

Fonduer: Structural and tabular attributes of a Sentence, such as tags, and row/column information, and parent attributes, can be captured by traversing its path in the data model.

Fonduer: Visual attributes for the document are recorded by storing bounding box and page information for each word in a Sentence.

Example 3.1 (Data Model). The data model representing the PDF in Figure 1 contains one Section with three children: a Text for the document header, a Text for the description, and a Table for the table itself (with 10 Rows and 4 Columns). Each Cell links to both a Row and Column. Texts and Cells contain Paragraphs and Sentences

To construct the DAG for each doc- ument, we extract all the words in their original order.

For structural and tabular information, we use tools such as Poppler 2 to convert an input file into HTML format;

for visual information, such as coordinates and bounding boxes, we use a PDF printer to convert an input file into PDF format.

Fonduer: we associate the multimodal information in the converted PDF with all extracted words.

Fonduer aligns the word sequences of the converted PDFs with their original files by checking if both their characters and number of repeated occurrences before the current word are the same.

this DAG structure also simplifies the variation in format that comes from table formatting.

La définition de la contraception est : « méthode permettant d'obtenir une fécondité nulle ». La stérilisation est un terme plus général signifiant : « méthode détruisant les micro-organismes »

La spermatogenèse a lieu dans les testicules à partir des spermatogonies (cellules souches) qui se transforment ensuite en spermatocytes I qui vont subir la mitose réductionnelle de la méiose pour donner les spermatocytes II. Ces spermatocytes II vont donner les sper- matides après avoir subi la mitose équationnelle. Les spermatides, qui sont en réalité des spermatozoïdes immatures, vont subir une phase de maturation, appelée spermiogenèse, pour donner naissance aux spermatozoïdes

L'indice de Pearl du préservatif masculin est de 2 % mais le taux d'échec en condition d'utilisation réelle peut aller jusqu'à 15 % (OMS 2005). La diffusion d'une information complète sur l'utilisation correcte et les différentes fonctions du préservatif masculin améliore son efficacité. Le préservatif masculin est la seule méthode contraceptive permettant la prévention des infections sexuellement transmissibles (IST)

L'indice de Pearl du coitus interruptus est de 4 % mais le taux d'échec en condition d'utilisa- tion réelle peut aller jusqu'à 27 % (OMS 2005). Les échecs sont expliqués par la présence de quelques spermatozoïdes dans la fraction initiale de l'éjaculation, et la difficulté des hommes à contrôler leur éjaculation

Il est possible en administrant de la testostérone associée à de la progestérone d'entraîner une infertilité masculine. L'efficacité est bonne, mais les effets secondaires et la tolérance sur le long terme rendent cette méthode inutilisable en pratique

La vasectomie est une méthode de stérilisation masculine. Il s'agit d'une intervention chirurgicale qui consiste à ligaturer, sectionner et/ou coaguler les canaux déférents au niveau scrotal pour empêcher les spermatozoïdes de se mélanger au liquide spermatique

Malgré l'existence de techniques microchirurgicales de reperméabilisation, la vasectomie est présentée au patient comme irréversible. Une cryoconservation du sperme (dans un centre d'étude et de conservation des œufs et du sperme humains [CECOS]) peut être proposée au patient avant d'effectuer le geste chirurgical.

Complications postopératoires Malgré la rapidité et la simplicité de l'intervention, certaines complications postopératoires peuvent survenir : t IÏNBUPNFø o ø t JOGFDUJPOø o ø t EPVMFVS DISPOJRVFø o ø t ÏQJEJEZNJUF DPOHFTUJWFø o ø t SFUBSE EF DJDBUSJTBUJPOø o ø t BUSPQIJF UFTUJDVMBJSFø SBSF t HSBOVMPNFø o ø

La stérilisation après vasectomie n'est pas immédiate puisque quelques spermatozoïdes peuvent persister dans les vésicules séminales. Il est donc nécessaire que soit maintenue une autre méthode contraceptive pendant 12 semaines après l'intervention (bien l'expliquer au patient). Elle ne pourra être interrompue qu'après la réalisation d'un spermogramme montrant l'absence de spermatozoïdes

L'indice de Pearl de la vasec- tomie est de 0,1 % et le taux d'échec en condition d'utilisation réelle de 0,15 % (OMS 2005). Les principales causes d'échec sont : t SBQQPSUT TFYVFMT OPO QSPUÏHÏT BWBOU TUÏSJMJTBUJPO EV MJRVJEF TQFSNBUJRVF t OPO TFDUJPO EhVO EÏGÏSFOU QFOEBOU MB DIJSVSHJF t SFQFSNÏBCJMJTBUJPO TQPOUBOÏF EV EÏGÏSFOU

Aspect éthique %FQVJT MB MPJ EV øKVJMMFU BSU - ø $PEF EF MB TBOUÏ QVCMJRVF MB WBTFDUPNJF QFVU être pratiquée sur une personne : t majeure t FYQSJNBOU VOF volonté libre, motivée et délibérée (si personne handicapée sous tutelle PV DVSBUFMMF PVJ NBJT BWFD EFT DPOEJUJPOT t BZBOU SFÎV VOF information claire et complète sur les conséquences du geste, et les risques encourus. L'acte ne peut être réalisé que dans un établissement de soins

Un délai de réflexion de 4 mois doit être respecté entre les deux consultations préopéra- toires avant la réalisation de la vasectomie.

Lors de la 2 e consultation, le patient devra remettre un consentement écrit. En accord avec la personne, la présence de témoin (infirmière) peut être utile. Le médecin peut refuser, mais doit alors en informer le patient dès la première consultation. S'il s'agit d'un majeur incapable, l'acte ne peut être pratiqué que s'il existe une contre-indication absolue à toute autre méthode contraceptive ou une impossibilité avérée de les mettre en œuvre

L'infertilité est la perte de la capacité de procréer (concept d'aptitude). L'infécondité est définie par l'incapacité d'un couple sexuellement actif sans contraception d'obtenir une grossesse en un an (concept de résultat)

Environ 15 % des couples sont confrontés à une infécondité (soit environ 60 000 nouveaux cas/an), dont 20 % d'origine masculine stricte et 40 % d'origine mixte, dans lesquelles on retrouve un facteur masculin

Dans certaines conditions particulières, un bilan d'infertilité peut être réalisé plus rapidement (avant le délai d'un an), notamment s'il existe des facteurs de risque d'infertilité masculine tels que :

La ménopause est un phénomène naturel défini par la disparition des règles (aménorrhée) depuis au moins un an. Elle est associée dans 50 à 70 % des cas à un syndrome climatérique (bouffées vasomotrices, sécheresse vaginale, douleurs articulaires…)

La ménopause survient en moyenne vers l'âge de 51 ans, et en moyenne un an plus tôt chez les femmes fumeuses. Elle est précédée d'une phase dite de préménopause (cf. encadré 5.1) qui est caractérisée par une irrégularité des cycles, d'abord raccourcis puis allongés, une dyso- vulation puis une anovulation, qui s'installe environ 5 ans avant l'interruption définitive des règles, et parfois déjà quelques bouffées de chaleur

Diagnostic Le diagnostic est clinique : aménorrhée (avec bouffées de chaleur) de plus d'un an chez une femme de plus de 50 ans. Aucune exploration biologique ne doit être réalisée pour affirmer le diagnostic, sauf en cas d'hystérectomie, où la femme est obligatoirement amé- norrhéique — il faut alors doser simultanément l'œstradiolémie (< 20 pg/ml) et la FSH (élevée, > 40 UI/l)

Première phase dite de « phase folliculaire courte » Cette phase s'installe vers l'âge de 41 à 43 ans. Le premier signe clinique de l'installation de la préméno- pause est un raccourcissement de la durée des cycles par raccourcissement de la phase folliculaire

Seconde phase dite de « corps jaune inadéquat » Elle est caractérisée par l'appauvrissement pro- gressif du capital folliculaire en nombre et en qualité, et par l'inefficacité croissante de la FSH. Les cycles sont longs, les ovulations tardives, la phase lutéale raccourcie et le taux de progesté- rone diminué

L'irrégularité des cycles peut être corrigée par l'administration séquen- tielle d'un progestatif à titre substitutif, du 16 e au 25 e jour du cycle

Troisième phase Elle se traduit par une anovulation. Elle est le témoin de l'épuisement folliculaire. Les concentrations plas- matiques de FSH approchent des valeurs observées après la ménopause. Les fluctuations imprévisibles du taux d'œstradiol aboutissent à des hémorragies de privation irrégulières et espacées. L'administra- tion d'un progestatif 10 jours par mois permet de régulariser les « règles ».

Pour faire le diagnostic sans attendre systématiquement un an d'aménorrhée, on peut propo- ser un traitement par progestatif, administré seul, sans œstrogène, 10 jours par mois pendant 3 mois consécutifs ; l'absence de saignement à l'arrêt du progestatif signe dans ce contexte l'hypoœstrogénie et donc la ménopause

Avant l'âge de 45 ans, le dosage de FSH chez une femme en aménorrhée est systématique pour ne pas méconnaître une autre étiologie de l'aménorrhée. La survenue de l'aménorrhée avec un taux de FSH élevé avant l'âge de 40 ans est pathologique et rentre dans le cadre d'une insuffisance ovarienne prématurée (IOP)

Parmi les femmes ménopausées, 20 % des femmes ne souffrent jamais de bouffées de chaleur et 20 % les trouvent supportables

La ménopause s'accompagne de douleurs ostéoarticulaires fréquentes (environ 40 %), en particulier au niveau des poignets, qui sont liées à la diminution des œstrogènes. Au niveau du squelette, le déficit œstrogénique aboutit à une accélération rapide de la perte osseuse, qui peut atteindre 4 % par an après la ménopause

L'ostéoporose post-ménopausique, liée à la carence œstrogé- nique, touche surtout l'os trabéculaire, spongieux (vertèbres et poignets), alors que l'ostéopo- rose sénile atteint surtout l'os cortical (os longs)

Ménopause et système nerveux central Certains troubles liés au climatère, tels que la baisse de la libido, les troubles de l'humeur, l'irritabilité, le syndrome dépressif, semblent en rapport avec une hypoœstrogénie au niveau du système nerveux central. Cependant, il n'existe pas actuellement de preuves formelles liant carence œstrogénique et troubles cognitifs ou prévalence de maladie d'Alzheimer

Le traitement hormonal de la ménopause (THM) consiste à administrer des œstrogènes chez une femme ménopausée dans le but de contrebalancer les effets de la carence œstrogénique. Il doit être distingué du traitement hormonal substitutif (THS) donné chez une femme jeune pour compenser un déficit œstrogénique (hypogonadismes, qu'ils soient hypergonadotro- phiques ou hypogonadotrophiques) et ramener aux taux physiologiques par rapport à une femme de même âge, son taux d'œstradiol

L'association de progestérone ou d'un progestatif avec les œstrogènes est impérative chez les femmes non hystérectomisées

Bénéfices à court terme Les effets du THM sur les bouffées de chaleur, l'atrophie de la muqueuse vaginale et la sexua- lité sont bien démontrés. À plus long terme, l'effet bénéfique des œstrogènes sur le tractus urogénital pourrait jouer un rôle dans la prévention de l'apparition de prolapsus et/ou d'incon- tinence chez la femme ménopausée

Cependant, cet effet protecteur au niveau de l'os ne dure que pendant l'utilisation du THM : dans les années qui suivent son interruption, une dégradation rapide de la masse osseuse se produit

Prévention cardiovasculaire Un objectif longtemps revendiqué du THM était la prévention des événements cardiovascu- laires, mais il n'est pas formellement démontré à ce jour.

Ce risque n'est présent que chez les utilisatrices en cours de traite- ment. Il disparaît après l'arrêt du THM, en 2 ans. Le risque de cancer du sein est légèrement supérieur chez les femmes prenant une association d'œstrogènes et de progestatifs que chez celles prenant des œstrogènes seuls.

Cancer du sein Son risque de survenue est corrélé à la durée du traitement et à la dose : • il augmente après 5 ans de traitement ; • il est d'autant plus important que les femmes sont âgées ; • il est en moyenne augmenté de 20 à 30 % par le THM après 10 ans d'utilisation

Lorsque les œstrogènes sont administrés par voie transcutanée, ils ne semblent pas être asso- ciés à un risque supérieur d'AVTE

Accidents vasculaires cérébraux (AVC) Le risque d'AVC pourrait être augmenté de 30 % dans certaines études. Il s'agit d'une augmentation du risque des AVC ischémiques, mais non des accidents hémorragiques, possi- blement en rapport avec l'effet prothrombotique des œstrogènes oraux

Lithiases biliaires Le risque des lithiases biliaires serait augmenté de 50 % environ par le THM

Les œstrogènes administrés par voie percutanée ou transdermique ont l'avantage d'éviter le premier passage hépatique. Cette voie limite l'augmentation des facteurs de la coagula- tion, ce qui explique peut-être l'absence de surrisque d'accidents veineux thromboembo- liques, alors que la voie orale est associée à un excès de risque. Les gels sont appliqués sur les cuisses et/ou le ventre mais jamais les seins. La dose quotidienne de 17β-œstradiol permet- tant une prévention de l'ostéoporose est de 1 à 2 mg per os ou de 50 à 100 μg par voie transdermique

L'adaptation de la dose d'œstrogène se fait sur la clinique et non sur des dosages hormonaux. Les signes de sous-dosages ou de surdosages sont mentionnés dans le tableau 5.4. Les signes de sous-dosage en œstrogène sont essentiellement la persistance des bouffées de chaleur, les signes de surdosage sont la tension mammaire

andropause 5 Le 17β-œstradiol est habituellement administré au minimum 25 jours par mois, généralement associé à de la progestérone ou à un progestatif, au moins les 12 derniers jours, parfois en continu (tableau 5.3). Le traitement continu permet de ne pas induire de saignements de privation.

Les produits utilisés sont habituellement la progestérone naturelle (ou la rétroprogestérone) et les dérivés de la 17-hydroxyprogesté- rone, les norprégnanes et les prégnanes. Les progestatifs dérivés de la 19-nortestostérone doivent être évités compte tenu de leur effet androgénique délétère sur les paramètres métaboliques

Une hémorragie de privation survient lors de la période d'interruption du THM chez environ 20 % des femmes traitées. Ce saignement est fonctionnel et ne justifie donc pas d'exploration. Si les saignements surviennent pendant la période des 25 jours de traitement, ils doivent être considérés comme possiblement organiques et déclencher des explorations (échographie pel- vienne, hystéroscopie) à la recherche d'une cause comme un polype ou un cancer endométrial

Le cancer du sein est un cancer hormonodépendant dont la prolifération est favorisée par les œstrogènes. Il contre-indique formellement l'utilisation d'une œstrogénothérapie. Par conséquent, un cancer du sein doit être systématiquement éliminé avant toute prescription d'œstrogènes par l'examen clinique et la réalisation d'une mammographie.

Artériels Le traitement hormonal est contre-indiqué en cas d'antécédent artériel ischémique, qu'il soit coronarien ou cérébral, en cas de cardiopathie emboligène, et doit être arrêté en cas de sur- venue d'événement de ce type

Veineux Le traitement hormonal, surtout utilisé par voie orale, est formellement contre-indiqué en cas d'accidents thromboemboliques veineux survenus sous contraception œstroprogestative ou dans le post-partum, d'antécédents de phlébite ou d'embolie pulmonaire

Les autres contre-indications du THM sont : • hémorragie génitale sans diagnostic établi ; • affection hépatique aiguë ou chronique

Les antécédents familiaux de cancer du sein, en particulier parmi les apparentés au premier degré (mère, sœur), peuvent constituer une contre-indica- tion relative

En présence de troubles fonctionnels Lorsque des troubles fonctionnels liés à la carence œstrogénique sont gênants ou considérés comme tels, un THM peut être instauré en première intention, si la patiente le souhaite, à la dose minimale efficace et tant que durent les symptômes. Dans cette indication, le bénéfice/ risque du THM reste favorable à court terme (moins de 5 ans)

En présence de risques élevés d'ostéoporose Chez les femmes ménopausées ayant un risque élevé de fractures ostéoporotiques et éventuellement après mesure de la densité minérale osseuse (DMO), un THM peut être administré en deuxième intention en cas d'intolérance ou de contre-indications aux autres traitements indiqués dans l'ostéoporose

Après quelques mois de traitement Une nouvelle consultation est nécessaire à 3–6 mois, pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement, pour vérifier le bon dosage de l'œstrogénothérapie

À moyen terme La surveillance comprend, outre l'examen clinique tous les 6 à 12 mois, une mammographie tous les 2 ans et un frottis cervicovaginal tous les 3 ans. L'échographie pelvienne voire l'hysté- roscopie seront réalisées en cas de saignements utérins anormaux. À l'heure actuelle, la durée recommandée de traitement est de 5 ans, avec réévaluation tous les ans du rapport bénéfice/risque. L'arrêt du traitement est mieux supporté quand il est progressivement dégressif

Modulateurs spécifiques du récepteur des œstrogènes (SERM) Il s'agit de molécules capables de se comporter comme des antiœstrogènes dans certains tissus cibles et comme des œstrogènes dans d'autres tissus. Un exemple est le raloxifène qui possède les effets bénéfiques de l'œstradiol au niveau de l'os et du système cardiovasculaire, alors qu'il se comporte comme un antiœstrogène au niveau de l'endomètre et du sein. Parmi ses inconvénients, sous raloxifène, les bouffées de chaleur persistent, voire sont augmentées, et il existe des effets prothrombotiques (RR = 3) proche du THM. Ce produit n'est pas pris en charge par la Sécurité sociale

La tibolone est un progestatif qui a une activité triple : œstrogénique, progestative et androgé- nique. Il diminue les bouffées de chaleur, améliore la trophicité vaginale et la DMO. Toutefois, il a les contre-indications des œstrogènes sur le cancer du sein, les effets métaboliques délétères des nor-stéroïdes et un effet prothrombotique. Ce produit n'est pas pris en charge par la Sécurité sociale

L'efficacité du traitement sur les manifestations climatériques est supérieure à toute autre thé- rapeutique. Ainsi, la prescription du THM est à envisager chez toute femme symptomatique qui le souhaite, à condition qu'elle ne présente pas de contre-indication, que la nécessité du traitement soit régulièrement évaluée et que la patiente soit clairement informée des bénéfices et risques du traitement

On utilise le 17β-œstradiol par voie percutanée ou orale, 20 jours par mois, associé à la progestérone naturelle ou à un dérivé non androgénique, au minimum 12 jours par mois

Le terme « andropause » est couramment utilisé pour désigner la baisse de la testostérone cir- culante à partir de l'âge de 40 ans chez l'homme. Un autre terme en vogue est celui d'« hypo- gonadisme » de l'homme âgé ou de déficit androgénique partiel du sujet âgé — connu sous le sigle anglais de PADAM (Partial Androgen Deficiency in Aged Male) ou DALA (déficit andro- génique lié à l'âge) en français. Des études transversales et longitudinales ont en fait montré que chez la majorité des hommes mûrs ou âgés, la baisse de la testostérone circulante est inconstante ou relativement modérée lorsqu'ils sont en bonne santé et non obèses

Le mécanisme de la baisse de la testostérone chez l'homme âgé n'est pas connu avec précision, mais il semble qu'il comprenne à la fois une atteinte de la commande hypophy- saire et une altération directe des fonctions testiculaires intervenant dans la sécrétion de testostérone

D'autres bien qu'orientant vers la recherche d'un hypogonadisme sont moins spécifiques, comme les troubles de l'érection. Ces derniers peuvent en effet survenir très souvent chez des sujets eugonadiques (avec testostérone plasmatique normale) mais avec des comorbidités. Enfin, des symptômes très peu spécifiques comme le manque d'entrain, la diminution de la force et de l'activité physiques et la dépression ont été associés à l'« andropause », mais leur valeur sémiologique est remise en cause

Affirmer l'hypogonadisme Pour démontrer l'existence d'un hypogonadisme, il faut mettre en évidence une baisse signi- ficative de la testostérone circulante

existe à l'heure actuelle des consensus des sociétés savantes internationales (endocrinologie, urologie) : • le diagnostic d'hypogonadisme pourrait être raisonnablement suspecté en dessous d'une testostérone totale de 3,2 ng/ml [11 nmol/l] ; • pour certains experts, une valeur inférieure à 2,3 ng/ml [8 nmol/l] serait associée de façon significative à des signes cliniques évoquant un déficit en testostérone et aurait une très bonne spécificité.

si la testostérone totale est basse et si LH et/ou FSH sont dans les valeurs normales (inap- propriées) ou basses, on est en face d'un hypogonadisme hypogonadotrope (central). Dans cette dernière éventualité, il est obligatoire d'évaluer l'ensemble des fonctions antéhy- pophysaires pour ne pas méconnaître une insuffisance hypophysaire et tout particulièrement une insuffisance corticotrope par déficit en ACTH qui pourrait exposer le patient à une décom- pensation aiguë (cf. chapitre 16, Item 243 – Insuffisance surrénale). Une autre priorité est de dépister une hyperprolactinémie

Lorsque le volume testiculaire est très diminué (< 4 ml), il est utile de demander un caryotype pour dépister une maladie chromosomique ayant pu passer inaperçue

Les hypogonadismes hypogonadotrophiques acquis à l'âge adulte (HHA) ont pour causes les plus fréquentes les adénomes hypophysaires (cf. chapitre 15, Item 242 – Adénome hypophy- saire), en particulier les prolactinomes, ainsi que d'autres processus tumoraux de la région comme les craniopharyngiomes, les méningiomes, etc

Certains traitements médicamenteux peuvent aussi provoquer des HHA : citons les corticoïdes, les analogues de la GnRH utilisés dans le traitement du cancer de la prostate ou les stéroïdes anabolisants utilisés en automédication, dans le cadre du dopage ou pour améliorer les « performances sexuelles ».

Les manifestations cliniques de l'HHA dépendent de la profondeur et de la durée du déficit gonadotrope. Un des meilleurs signes cliniques est la perte de la libido

La diminution de la pilosité et du volume testiculaire tout comme la diminution des masses musculaires n'interviennent que lorsque le déficit en gonadotrophines hypophysaires est ancien et profond, comme par exemple dans certains cas d'adénomes hypophysaires

Les signes plus spécifiques d'hypogonadisme sont les troubles de l'érection avec diminution de l'érection matinale et diminution des pensées sexuelles

Dans certaines conditions particulières, un bilan d'infertilité peut être réalisé plus rapidement (avant le délai d'un an), notamment s'il existe des facteurs de risque d'infertilité masculine tels que : • un antécédent de cryptorchidie, d'épididymite, de torsion aiguë du cordon spermatique, de traumatisme testiculaire, de cure de hernie inguinale dans l'enfance ; • une varicocèle ; • une dysfonction sexuelle ; • une malformation congénitale de type hypo- ou épispadias, ou exstrophie vésicale ; • un antécédent de traitement potentiellement gonadotoxique ; • des facteurs de risque d'infertilité féminine, parmi lesquels l'âge avancé de la femme (plus de 35 ans) ; • une interrogation du couple concernant la fertilité de l'homme ; • une interrogation de l'homme sur sa propre fertilité en l'absence actuelle de partenaire

L'âge de la partenaire (la fertilité d'une femme de 35 ans est réduite de moitié par rapport à celle d'une femme de 25 ans)

Antécédents familiaux • Enquête familiale avec constitution éventuellement de l'arbre généalogique. • Recherche d'une hypofertilité chez les apparentés (recours à des traitements de l'infertilité chez les parents). • Pathologies de la sphère génito-urinaire (cryptorchidie, cancer du testicule). • Recherche de pathologies génétiques familiales (mucoviscidose, malformations infantiles et handicaps, mortalité périnatale). • Rechercher une consanguinité (chez les parents du patient ou dans le couple). • Prise de médicaments par la mère (DES)

Chimiothérapie antimitotique : tous les traitements comprenant des substances antimito- tiques altèrent potentiellement la spermatogenèse, mais certaines substances ont un effet majeur, parmi lesquelles les agents alkylants qui sont les plus susceptibles d'entraîner un arrêt définitif de la spermatogenèse avec azoospermie, et les sels de platine. • Certains médicaments anti-infectieux pourraient entraîner des altérations quantitatives ou qualitatives de la spermatogenèse, réversibles à l'arrêt du traitement : les nitrofuranes, et le kétoconazole. • De nombreux médicaments du système nerveux central (les IMAO, les imipraniques, les ISRS, le lithium, les neuroleptiques et apparentés, les anticonvulsifs) peuvent être respon- sables de troubles sexuels (baisse de la libido, perte de l'éjaculation) et certains de perturba- tions de la spermatogenèse (oligo-asthéno-térato-zoospermie), ou des deux à la fois. Ces effets sont réversibles après l'arrêt du traitement. • Tous les stéroïdes peuvent perturber la spermatogenèse, particulièrement les traitements androgéniques, œstrogéniques ou progestatifs. • Certains autres médicaments peuvent être responsables de trouble de la spermatogenèse lors de traitements prolongés (Tagamet ® et colchicine) ; les effets sont réversibles après l'arrêt des traitements. • Les traitements de l'hypertrophie bénigne de prostate (HBP) : alpha-bloquants, inhibiteurs de la 5-alpha-réductase. • Radiothérapie : il existe un effet-dose. Le fractionnement augmente l'effet délétère

un examen bilatéral et comparatif des testicules, épididymes, et déférents : – la palpation des testicules : mensuration, estimation de la consistance, et recherche systématique d'un nodule testiculaire, – la présence et la consistance des déférents et épididymes (recherche des signes obstruc- tifs de la voie génitale). Le diagnostic d'absence bilatérale des canaux déférents (ABCD) est suspecté par l'examen physique et établi par l'échographie scrotale + pelvienne, – la recherche d'une varicocèle clinique réalisée en position debout, et en manœuvre de Valsalva. Il est important de donner le grade de la varicocèle de chaque côté (classifica- tion en grade des varicocèles, tableau 2.1)

le toucher rectal n'est pas systématique. Il est recommandé en cas d'antécédent infectieux, d'hypospermie, d'anomalie du plasma séminal, de suspicion de déficit androgénique, ou si l'âge du patient justifie la recherche d'un cancer de la prostate

La réalisation d'un spermogramme est systématique chez tout homme ayant un question- nement vis-à-vis de sa fertilité. Le recueil par masturbation a lieu au laboratoire (et non au domicile), après 2 à 5 jours d'abstinence sexuelle.

Si tous les paramètres du spermogramme sont dans les limites de la normale, un seul spermogramme est suffisant. En cas d'anomalie au premier spermogramme, il est nécessaire de contrôler les conditions d'examen (délai d'abstinence, conditions de recueil, fièvre dans les 3 mois précédant l'exa- men) et un deuxième spermogramme devra être réalisé (au mieux à 3 mois d'intervalle).

L'azoospermie est définie par une absence totale de spermatozoïdes dans le sperme sur deux examens successifs (idéalement à au moins 3 mois d'intervalle) avec recherche des spermato- zoïdes dans le culot de centrifugation à 3 000 g pendant 15 minutes

Les principales autres anomalies du spermogramme sont : • diminution du volume éjaculé → hypospermie (< 1,5 ml) ; • diminution du nombre de spermatozoïdes → oligospermie (< 15 millions/ml ou < 39 mil- lions par éjaculat) ; • diminution de la mobilité → asthénospermie (< 32 % de spermatozoïdes mobiles progressifs) ; • diminution du pourcentage de spermatozoïdes vivants → nécrospermie (< 58 % de sper- matozoïdes vivants) ; • altération de la morphologie → tératospermie (< 4 % de spermatozoïdes normaux selon Kruger ou < 24 % selon la classification de David modifiée).

La morphologie des spermatozoïdes est étudiée sur le spermatocytogramme

16 Connaissances Un nombre élevé de polynucléaires dans le sperme est souvent associé à une altération de la fonction et de la mobilité des spermatozoïdes. Les patients présentant une leucospermie (concentration de leucocytes supérieure à 1 million/ml) doivent être évalués à la recherche d'une infection ou d'une inflammation des voies génitales

Échographie scrotale Elle ne doit en aucun cas se substituer à l'examen clinique. La pratique de l'échographie scro- tale est fortement recommandée (voire systématique) chez l'homme infertile en raison du lien étroit entre infertilité masculine et cancer du testicule. Elle doit être systématique en cas de facteurs de risque de cancer testiculaire (cryptorchidie, antécédents de cancer du testicule, tes- ticule atrophique). L'échographie scrotale permet également de préciser le volume de chaque testicule (hypotrophie < 15 ml).

il n'y a pas d'indication à réaliser un dépistage de la varicocèle infraclinique par Doppler scrotal

Échographie transrectale L'échographie transrectale est indiquée chez les patients azoospermes chez lesquels on sus- pecte une cause excrétoire

L'évaluation minimale de l'homme infertile comporte un dosage sérique de la FSH (exploration du testicule exocrine) et de la testostérone totale (exploration du testicule endocrine)

En cas d'anomalie du dosage de la tes- tostérone totale, il est conseillé de redoser la testostérone totale et la SHBG (ou la testostérone biodisponible). En cas de testostérone abaissée, le bilan étiologique de l'hypogonadisme doit être réalisé avec dosage de la LH et de la prolactine

Test de migration survie Il s'agit d'un examen d'orientation fondamental dans l'algorithme décisionnel en AMP (JO du 23 mai 2008). Ce test permet d'évaluer la quantité de spermatozoïdes mobiles fécondants d'un éjaculat en les sélectionnant par gradient de densité (ou par migration ascendante). Le nombre, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes récupérés et leur survie sont des éléments importants pour le choix de la technique d'AMP : insémination intra-utérine (IIU), FIV « classique » ou ICSI

Caryotype Les anomalies chromosomiques sont présentes chez 7 % des hommes infertiles. La fréquence des anomalies du caryotype est inversement proportionnelle au nombre de spermatozoïdes

Les anomalies des chromosomes sexuels (syndrome de Klinefelter XXY) représentent environ deux tiers des anomalies chromosomiques observées chez l'homme infertile (en particulier en cas d'azoospermie). L'étude du caryotype doit être proposée aux hommes qui ont : • une azoospermie non obstructive ; • une oligospermie inférieure à 10 millions de spermatozoïdes/ml (incidence 10 fois plus élevée que la population générale) ; • en cas d'histoire familiale d'avortement à répétition, de malformations, de retards men- taux, un caryotype devrait être réalisé quelle que soit la concentration de spermatozoïdes, voire en cas d'infertilité inexpliquée

Les microdélétions du chromosome Y sont retrouvées chez environ 2 % des hommes avec une azoospermie. On distingue trois régions situées sur le bras long du chromosome Y, la région AZFa (proxi- male), AZFb (centrale) et AZFc (distale)

La microdélétion de AZFc est la plus fréquente et la moins sévère (possibilité d'oligospermie, et d'extraction de spermatozoïdes par biopsie testiculaire). Si un homme porteur d'une micro- délétion souhaite réaliser une ICSI, il doit être informé que la microdélétion sera transmise aux enfants mâles

La recherche de mutations du gène CF TR doit être proposée aux hommes présentant une absence bilaté- rale des canaux déférents et/ou des vésicules séminales et, si une mutation est découverte chez l'homme, la recherche doit également être demandée chez la partenaire

Azoospermies excrétoires (obstructives) L'azoospermie excrétoire correspond à une spermatogenèse normale associée à un obstacle bilatéral. Le taux de FSH est normal. L'examen clinique, l'échographie testiculaire et l'échogra- phie transrectale recherchent l'obstruction des voies excrétrices

si le taux de FSH est élevé, il faut suspecter une origine testiculaire (azoospermie sécré- toire périphérique). Il s'agit d'une pathologie fréquente (environ 60 % des cas d'azoos- permie)

si le taux de FSH est effondré, il faut suspecter un déficit gonadotrope lié à une atteinte hypothalamique ou hypophysaire (azoospermie sécrétoire centrale). Il s'agit d'une pathologie rare

Il est fondamental de rechercher tous les antécédents du patient (notamment de cryptorchidie, d'orchite, de cancer). L'examen doit rechercher une tumeur testiculaire

une atrophie testiculaire, et une varicocèle. Un caryotype à la recherche notamment d'un

syndrome de Klinefelter (47,XXY) et une recherche des microdélétions du chromosome Y

doivent être réalisés

Oligo-asthéno-tératospermies (OATS) Ce groupe est de loin le plus fréquemment rencontré chez l'homme consultant pour infécon- dité de couple. Il s'agit d'un groupe assez hétérogène associant des anomalies quantitatives et qualitatives (diminution de la mobilité et/ou de la vitalité et/ou du pourcentage de formes normales des spermatozoïdes). Les principales étiologies à rechercher : • varicocèle ; • infectieuses ; • cryptorchidie ; • mode de vie (tabac, cannabis) ; • profession (contact avec les pesticides, toxiques) ; • génétiques (anomalies du caryotype ou microdélétion du chromosome Y [AZFc]) ; • idiopathiques (aucune cause n'est retrouvée dans environ 40 % des cas)