on 09-Mar-2020 (Mon)

Manifestations cliniques et radiologiques, examens de laboratoire : CHC

Le carcinome hépatocellulaire est habituellement révélé par une complication de la cirrhose, ou un syndrome tumoral, plus rarement au cours d'un examen systématique de dépistage chez un patient cirrhotique.

Cette tumeur est vascularisée exclusivement par l'artère hépatique, à la différence du parenchyme hépatique non tumoral, également vascularisé par la veine porte.
Ces particularités expliquent les aspects caractéristiques en imagerie (tomodensitométrie, IRM ou échographie de contraste) : nodule qui, après injection de produit de contraste vasculaire, se rehausse plus que le parenchyme voisin au temps artériel de l'administration (wash-in) (fig. 28.17), mais devient moins dense que le parenchyme voisin au temps portal ou tardif (wash-out

Un diagnostic de carcinome hépatocellulaire peut aussi être porté sans examen invasif lorsque toutes les conditions suivantes sont réunies :

• patient atteint de cirrhose ou de fibrose avancée
• nodule de plus de 1 cm de diamètre : un seul examen nécessaire (TDM ou IRM avec injection) montrant un rehaussement artériel net et un wash-out au temps portal ou veineux
• lésion < 10 mm : l'imagerie doit être refaite à 3 mois
• imagerie atypique (ou foie non cirrhotique) : une biopsie est requise (fig. e28.21).

L'échographie de contraste ne doit pas être utilisée pour faire le diagnostic non invasif de carcinome hépatocellulaire

Anomalies biologiques

Les tests hépatiques peuvent être normaux.
Cependant, on observe souvent une élévation modérée des transaminases et de la γ-GT.

L'insuffisance hépatique se traduit par :

• • une diminution des facteurs de coagulation (taux de prothrombine [TP] et facteur V) ;
• • une élévation de l'INR ; • une diminution de l'albuminémie ;
• • une élévation de la bilirubinémie.

L'hypertension portale s'accompagne d'un hypersplénisme (thrombopénie le plus souvent, leucopénie ou anémie qui sont moins fréquentes).

Chez les malades qui ont une cirrhose secondaire à une consommation excessive d'alcool, on observe une macrocytose (dont la spécificité est limitée au stade de cirrhose) ainsi qu'un bloc β-γ sur l'électrophorèse des protides (fusion entre les pics correspondant normalement aux β et γ-globulines).

Une importante élévation de la ferritinémie peut être observée (attention, elle ne traduit pas la présence d'une hémochromatose génétique associée). La saturation de la transferrine peut être augmentée, mais traduit la plupart du temps une baisse de la concentration sérique de transferrine, protéine synthétisée par le foie

Les tests biologiques à faire systématiquement dans le diagnostic étiologique de cirrhose sont :

• sérologies de l'hépatite C et de l'hépatite B/delta,
• glycémie à jeun, cholestérol, triglycérides,
• ferritinémie, coefficient de saturation de la transferrine,
• anticorps antinucléaires, antimuscle lisse, anti-LKM1, électrophorèse des protéines plasmatiques, anticorps antimitochondries,
• cuprémie, cuprurie, céruloplasmine,
• α1-antitrypsine

Traitement de l'ascite réfractaire

L'ascite réfractaire est définie par une ascite qui persiste ou récidive malgré un traitement médical optimal ou par une ascite impossible à traiter en raison de complication du traitement diurétique (encéphalopathie hépatique, insuffisance rénale, etc.).

L'apparition d'une ascite réfractaire correspond à une diminution significative de l'espérance de vie.

Les différentes options thérapeutiques sont :

• • les ponctions évacuatrices itératives suivies d'une expansion volumique par albumine ;
• • la mise en place d'un TIPS, qui permet de contrôler l'ascite dans 70 % des cas environ
• • la transplantation hépatique.

Les ponctions itératives ne sont qu'un traitement palliatif de l'ascite ; la pose de TIPS doit toujours être préférée car elle améliore la survie.
Cependant, le TIPS ne peut être proposé que chez les patients qui n'ont pas d'insuffisance hépatocellulaire avancée : score de MELD inférieur à 19, score de Child-Pugh inférieur à 13.

Lorsque le TIPS est inenvisageable, la transplantation doit être discutée.

Eliminate stress: Stress is understood here as rapid change resulting in an increase in stress hormones (catecholamines, ACTH, cortisol, etc.). Stressful change can come from conflict, illness, death of a relative or unemployment. Stress can also result from seemingly happy events such as a marriage or a slap-dash vacation. Please do not fail to read: The Medical Basis of Stress. A simple test here is to make sure that creative problems circulate in your mind while you are brushing your teeth. You will fail the test if instead of creative thinking you are preoccupied with problems at work or in the family. Stress will cut down your creative efficiency manifold if it takes your mind away from problem solving. Most of all, however, it will affect your self-discipline: another cornerstone of genius. In addition, sustained stress will result in hypercortisolism, overactivity of the sympathetic system, and a resulting inhibition of the neural growth and memory consolidation

Épidémiologie des cancers de l'œsophage

En France, l'incidence annuelle du cancer de l'œsophage est d'environ 5 000 nouveaux cas (4 500 en 2015). Il représente actuellement le 4 e cancer digestif après le cancer colorectal, le cancer du pancréas et le cancer de l'estomac. Il est rare avant 40 ans avec un pic d'incidence entre 50 et 75 ans. Le cancer de l'œsophage atteint surtout les hommes (environ 75 %) et il existe des variations régionales importantes (forte prévalence dans les départements du nord-ouest). L'incidence des cancers épidermoïdes diminue (baisse des consommations d'alcool et de tabac) mais on observe une augmentation de l'incidence des adénocarcinomes (augmentation du reflux gastro-œsophagien [RGO] et de l'obésité). Les adénocarcinomes représentent aujourd'hui plus de 50 % des cancers de l'œsophage

Le pronostic reste mauvais, comme pour les adénocarcinomes de l'estomac et du pancréas, avec une survie à 5 ans actuellement de l'ordre de 15 % (3 300 décès en 2015)

Cancer épidermoïde

Le tabac et l'alcool sont les facteurs de risque impliqués dans plus de 90 % des cas. Les boissons très chaudes et l'infection à papillomavirus humain sont également des facteurs de risque. Certaines affections œsophagiennes rares sont considérées comme précancéreuses : • le syndrome de Plummer-Vinson (associant, chez une femme, glossite, anémie microcytaire hypochrome et koïlonychie) ; • l'œsophagite caustique après plusieurs décennies d'évolution ; • la radiothérapie médiastinale (avec les techniques anciennes pour traiter des lymphomes ou des cancers du sein). Le rôle de l'achalasie reste discuté

Adénocarcinome

Pour les adénocarcinomes, plusieurs facteurs de risque sont identifiés : • le RGO chronique et sa complication l'endobrachyœsophage (EBO) ou métaplasie de Barrett ; • le surpoids (IMC [indice de masse corporelle] > 25 kg/m 2 ) et l'obésité (IMC > 30 kg/m 2 ) ; • le sexe masculin ; • le tabac. La seule condition précancéreuse est l'endobrachyœsophage. Il est défini par le remplacement (métaplasie) de la muqueuse œsophagienne malpighienne (épidermoïde) par une muqueuse glandulaire rose au niveau du bas œsophage, qui correspond en histopathologie à un épi- thélium de type intestinal avec cellules caliciformes (métaplasie intestinale)

Le risque de dégénérescence est d'autant plus important que l'EBO est long (> 3 cm), circonférentiel et associé à des lésions de dysplasie. La prévalence de l'EBO est d'environ 1 à 5 % de la population générale mais de 10 à 20 % chez les patients atteints de RGO. Le risque de transformation maligne de l'EBO au cours de la vie est d'environ 10 %.

Prévention et dépistage

La première prévention contre les cancers épidermoïdes est la lutte contre le tabagisme et la consommation excessive d'alcool. En cas d'alcoolo-tabagisme avec un antécédent de cancer ORL et/ou bronchopulmonaire, un programme de dépistage par fibroscopie œsogastroduodé- nale (FOGD) annuelle est à discuter

Le dépistage et la surveillance systématique de l'EBO n'ont pas permis une diminution de la mortalité à l'échelle d'une population car la progression d'un EBO vers un adénocarcinome reste faible. Néanmoins, à l'échelle individuelle, elle permet une augmentation de la survie car permet de diagnostiquer les lésions précancéreuses ou cancéreuses à un stade précoce curable. Actuellement, une surveillance endoscopique des EBO (dépistage de la dysplasie) est recommandée tous les 2 à 5 ans selon la longueur de l'EBO et un traitement par IPP au long cours est indiqué (diminue le risque de transformation maligne)

Peuvent s'associer : • une dysphonie par envahissement du nerf récurrent ; • une toux après la déglutition par fistule œsobronchique, voire des pneumopathies à répétition ; • une dyspnée inspiratoire par compression trachéale ; • une altération de l'état général avec amaigrissement parfois majeur ; • des douleurs thoraciques ou dorsales, un syndrome cave supérieur ou un ganglion de Troisier (creux claviculaire gauche) qui traduisent un cancer évolué. Tous ces symptômes évocateurs d'un cancer de l'œsophage doivent conduire à la réalisation d'une fibroscopie œsogastroduodénale

La recherche des affections associées comporte l'investigue la présence d'une hépatopathie liée à l'alcool, comporte un examen ORL et pneumologique à la recherche d'un cancer synchrone (présence d'un second cancer dans 10 % des cas)

Examen utile au diagnostic

Le diagnostic repose sur la FOGD, impérative devant toute dysphagie chez un adulte, qui met en évidence la tumeur (fig. 29.1) et permet des biopsies (au minimum 8 pour avoir un diagnostic histologique de certitude). Elle mesure aussi les distances par rapport aux arcades dentaires des pôles inférieur et supérieur de la tumeur, et la position de la tumeur par rapport au cardia, ainsi que l'existence d'un EBO

Une coloration vitale (Lugol pour le cancer épidermoïde, bleu de méthylène pour les adéno- carcinomes) ou virtuelle (techniques de modification des couleurs et du relief par électronique, directement incorporée à l'endoscope) est recommandée pour mieux apprécier les limites tumorales et rechercher une deuxième localisation œsophagienne

Le bilan initial comprend un scanner thoraco-abdominopelvien (fig. 29.7). En cas de carcinome épidermoïde et/ou d'alcoolo-tabagisme, un examen ORL pour rechercher un cancer ORL synchrone associé doit être effectué. Une fibroscopie bronchique doit également être réalisée pour rechercher un cancer bronchique et/ou une fistule œsotrachéale (sauf en cas d'adénocarcinome du tiers inférieur chez un patient non fumeur).

Un scanner cérébral et une scintigraphie osseuse sont réalisés uniquement en cas de signe d'appel

En l'absence de métastase ou d'envahissement trachéal au bilan initial, sont également réalisées : • une échoendoscopie œsophagienne qui évalue l'infiltration en profondeur et l'envahis- sement ganglionnaire et permet éventuellement la ponction échoguidée d'adénopathies d'aspects atypiques (fig. 29.8) ; • une tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodéoxyglucose couplée au scan- ner (TEP-scan), examen le plus sensible pour détecter l'extension métastatique à distance (fig. 29.9). Elle est utile également pour définir les champs de radiothérapie

L'évaluation des comorbidités nécessite un bilan nutritionnel, la recherche d'une hépatopathie et d'une insuffisance respiratoire (exploration fonctionnelle respiratoire). À l'issue du bilan, plus de 50 % des patients ont une contre-indication à la résection chirurgi- cale soit du fait de l'extension de la maladie, soit à cause d'une comorbidité

Les adénopathies cervicales, thoraciques et abdominales supérieures, y compris cœliaques, sont considérées comme régionales. Seules les adénopathies sus-claviculaires et les adénopathies lomboaortiques sont considérées comme métastatiques.

Cancers de stade I Les traitements endoscopiques sont privilégiés (mucosectomie) pour les tumeurs limitées à la muqueuse (Tis et T1a) et les lésions précancéreuses (dysplasie de bas et haut grade).

Cancers de stade II La chirurgie est le traitement de référence. L'intervention chirurgicale de choix est l'œso- phagectomie transthoracique subtotale avec curage ganglionnaire (médiastinal et coro- naire stomachique) et plastie gastrique (intervention de Lewis-Santy). L'examen d'au moins 15 ganglions dont 6 ganglions médiastinaux est nécessaire à l'évaluation correcte du statut ganglionnaire

Cancers de stade III La radiochimiothérapie de 1 re intention est recommandée pour les cancers épidermoïdes, sui- vie ou non d'une chirurgie programmée. Pour les adénocarcinomes, la chirurgie précédée de chimiothérapie ou de radiochimiothérapie néoadjuvante ou une radiochimiothérapie exclusive sont les options thérapeutiques à discuter en RCP.

Cancers de stade IV Si l'état général est conservé (OMS < 2), la chimiothérapie palliative à base de sel de platine est le traitement de référence de formes métastatiques.

Traitement à visée curative – La « mucosectomie » se déroule en plusieurs étapes : – le repérage exact de la lésion ; – l'injection sous-muqueuse (injection de sérum salé à l'aide d'une aiguille à sclérose pour décoller la lésion) ; – la capture de la lésion par aspiration ; – la section (l'anse est maintenue serrée et la section se fait en utilisant un courant électrique). La pièce de résection est récupérée pour analyse histologique ; en cas d'invasion sous-muqueuse et/ou de résec- tion incomplète, une chirurgie est à discuter.

– L'œsophagectomie est un geste chirurgical lourd nécessitant une double voie d'abord abdominale et thora- cique gauche. Elle se fera au mieux en service spécialisé doté d'une réanimation chirurgicale. La morbidité est de 20 % et la mortalité de 5 % (complications infectieuses pulmonaires). La prévention des complications postopératoires est essentielle (nutrition préopératoire, kinésithérapie respiratoire). Après chirurgie curative, la survie est de 40 % à 5 ans (fonction du stade)

– La radiochimiothérapie consiste en une irradiation de 50 Gy (25 séances sur 5 semaines) associée à une chimio- thérapie à base de sel de platine (5-fluoro-uracile + cisplatine ou oxaliplatine). Les résultats de la radiochimio- thérapie exclusive sont équivalents à ceux de la chirurgie avec néanmoins moins de morbimortalité. Elle est souvent le traitement de 1 re intention dans les formes localement avancées (compte tenu des comorbidités fréquentes) et une chirurgie de rattrapage est proposée uniquement en l'absence de réponse complète à la radiochimiothérapie ou en cas de récidive locale

Surveillance La surveillance après traitement à but curatif comprend : – un examen clinique tous les 3 à 6 mois pendant 5 ans ; – après radiochimiothérapie exclusive : une endoscopie œsophagienne avec biopsies tous les 6 à 12 mois, sur- tout en cas d'EBO persistant. Aucun autre examen systématique n'est recommandé mais un scanner thoraco- abdominopelvien se discute pour dépister une récidive métastatique qui serait traitable par chimiothérapie ; – des examens à visée de dépistage d'un second cancer : un examen ORL et une endoscopie bronchique 1 fois/an, à la recherche d'un cancer métachrone. Une aide au sevrage d'alcool et de tabac doit être proposée

• Le bilan d'extension comprend un scanner thoraco-abdominopelvien, l'échoendoscopie œsophagienne, le TEP-scan, l'endoscopie bronchique (sauf en as d'adénocarcinome du tiers inférieur chez un patient non fumeur), l'examen ORL (sauf chez un patient non alcoolo-tabagique), les explorations fonction- nelles respiratoires et l'ECG (échographie cardiaque en cas de suspicion d'insuffisance cardiaque).

La transformation de l'épithélium colique suit dans la majorité des cas la filiation cryptes aberrantes/adénome en dysplasie de bas grade/ adénome en dysplasie de haut grade/cancer in situ/cancer invasif

Définition des polypes et polyposes colorectales

Le terme de polype colorectal désigne une tumeur de petite dimension faisant saillie dans la lumière du côlon ou du rectum sans préjuger de sa nature histologique. Le polype peut être : • sessile : comme un verre de montre ou le sommet d'une colline posé sur la paroi, dans sa continuité (fig. 26.1) • pédiculé : comme un champignon ou un battant de cloche, avec une tige et une tête (fig. 26.2) ; • plan : relief peu ou pas perceptible en endoscopie standard

Lorsqu'il existe 10 polypes ou plus (nombre cumulé de polypes au cours des différentes coloscopies), on parle de polypose sans préjuger de son caractère héréditaire ou pas

Histologie des polypes colorectaux bénins

Il existe 4 variétés histologiques de polypes colorectaux bénins : • les polypes adénomateux (ou polyadénomes ou adénomes) ; • les lésions festonnées ; • les polypes juvéniles ; • les pseudo-polypes inflammatoires. Seuls les polypes adénomateux et certaines lésions festonnées peuvent se transformer en cancers. Les polypes adénomateux résultent de la prolifération des cellules des glandes de Lieberkühn. Les adénomes sont classés en fonction de leur aspect endoscopique (sessile, pédi- culé, plan), de leur architecture histologique et leur degré de dysplasie (dysplasie de bas grade ou de haut grade). Il existe 3 sous-types histologiques de polypes adénomateux : • adénome tubuleux (75 %) (fig. e26.4) ; • adénome tubulovilleux (20 %) ; • adénome villeux (5 %)

La prévalence des adénomes est élevée, augmentant avec l'âge à partir de 30–40 ans pour atteindre 30 % des sujets de 65 ans. Le sex-ratio hommes/femmes des adénomes est de 2. Les adénomes peuvent se transformer en cancer, d'autant plus qu'ils sont de grande taille (≥ 1 cm), avec de la dysplasie de haut grade et nombreux (≥ 3)

• Dans la dysplasie de bas grade, les anomalies cytologiques sont modérées, la mucosé- crétion tend à être conservée, les mitoses sont en nombre fréquent mais l'architecture générale du tissu est bien préservée. • Dans les dysplasies de haut grade, les anomalies cytologiques sont très marquées avec une perte de la différenciation cellulaire, les mitoses sont fréquentes et l'architecture tissulaire remaniée. La dysplasie de haut grade correspond au premier stade du cancer et évolue rapidement vers l'adénocarcinome in situ.

Les polypes hyperplasiques se présentent comme un simple allongement des cryptes glandulaires sans dysplasie. Ils prédominent dans le côlon distal et le rectum. La prévalence des polypes hyperplasiques augmente avec l'âge ; elle est de l'ordre de 20–30 % à 50 ans. Ils ne dégénèrent pas en cancer. Les adénomes sont avec ou sans dysplasie. Les adénomes/polypes festonnés sessiles (fig. 26.5) sont essentiellement retrouvés dans le côlon droit et présentent un haut risque de dégénérescence. Les adénomes festonnés traditionnels sont plus rares, siègent le plus souvent au niveau du côlon gauche et sont aussi des lésions précancéreuses

Filiation adénome – cancer Type histologique largement majoritaire des cancers colorectaux, l'adénocarcinome se déve- loppe le plus souvent à partir d'un adénome. Le risque de cancer croît avec le nombre d'adé- nomes (≥ 3), la taille de l'adénome (≥ 1 cm), la présence de dysplasie de haut grade et, s'il s'agit d'un adénome festonné, avec de la dysplasie (adénome/polype festonné sessile ou adé- nome festonné traditionnel)

La présence de foyers adénocarcinomateux dans un adénome est de l'ordre de 1 % dans les adénomes tubuleux, de 12 % dans les adénomes tubulovilleux et de 15 % dans les adénomes villeux. Dans un adénome de moins de 1 cm, cette éventualité est très peu probable (0,3 %)

On estime que sur 1 000 adénomes, 100 atteindront la taille de 1 cm et 25 d'entre eux deviendront des cancers dans un délai de 10 à 20 ans

La probabilité cumulative de transformation adénocarcinomateuse d'un adénome de diamètre supérieur ou égal à 1 cm est de 2,5 % à 5 ans, 8 % à 10 ans et 24 % à 20 ans. Certains cancers se développent à partir d'adénomes plans et de petite taille ou de polypes festonnés, principalement dans le côlon droit, en particulier au cours du syndrome de Lynch (également appelé syndrome HNPCC [Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer])

Circonstances de découverte et moyens diagnostiques En règle générale, les polypes sont asymptomatiques et diagnostiqués par coloscopie réalisée soit :

• pour des symptômes digestifs qui ne peuvent pas être attribués aux polypes (ex. : pour troubles du transit ou douleurs abdominales). Ils sont alors de découverte fortuite ;

• pour des symptômes attribués aux polypes. Certains polypes, surtout volumineux, peuvent saigner et motiver une coloscopie pour rectorragies (essentiellement polypes du côlon distal) ou anémie microcytaire par carence martiale suite à un saignement occulte digestif ;

La coloscopie totale est l'examen de référence et de 1 re intention pour rechercher des polypes ou un cancer colorectal. Elle est réalisée habituellement sous anesthésie générale. Elle doit être précédée par un lavage colique complet par 3 à 4 L d'une solution hydroélectrolytique contenant soit du polyéthylène glycol (PEG), soit un autre laxatif (ex. : phosphate de sodium)

• Le risque de perforation colique est d'environ 1 sur 1 000 examens et surtout lors d'une résection d'un volumineux polype par mucosectomie

La coloscopie virtuelle ou coloscanner (technique spécifique de scanographie après prépara- tion colique) est validée pour la détection des polypes et équivalent à la coloscopie pour la détection des polypes de plus de 6 mm. La vidéocapsule colique est en phase d'évaluation pour la détection des polypes. La coloscopie virtuelle et la vidéocapsule colique, dont l'uti- lisation à large échelle ne peut pas être recommandée actuellement, ne dispenseront pas, en cas de positivité, d'une coloscopie ultérieure pour assurer le diagnostic histologique et l'ablation des polypes. Elles doivent être réservées aux patients avec un risque anesthésique important mais qui pourrait bénéficier d'une coloscopie ou d'une chirurgie si une anomalie est découverte

Parfois, en cas de suspicion de lésion plane, une chromoendoscopie est réalisée pour faciliter la détection et chez les patients avec un risque très élevé de lésion plane comme dans le syndrome de Lynch. La chromoendoscopie est une coloration de la muqueuse, le plus souvent par projection d'un colorant (indigo carmin) pour détecter des polypes plans. Il existe également des colorations virtuelles possibles grâce à des endoscopes spéciaux avec une lumière colorée ou un post- traitement de l'image, plus simples d'utilisation et qui ne nécessitent pas de pulvérisation de colorant

Conduite à tenir en cas de découverte de polypes

Tout polype découvert doit être traité au cours d'une coloscopie par ablation (fig. 26.7). Les polypes pédiculés peuvent presque tous être retirés par polypectomie endoscopique. Une anse diathermique est placée à la base du pied du polype pour l'enserrer, et un courant électrique permet de couper le polype et coaguler le pied.

Quand l'exérèse d'un polype n'est pas possible par voie endoscopique, l'exérèse chirurgicale (colectomie segmentaire) est nécessaire

L'étude anatomopathologique systématique de la pièce de polypectomie ou, à défaut, des biopsies si le polype n'est pas résécable par voie endoscopique, permet d'établir le type histo- logique du polype, le degré de dysplasie s'il s'agit d'un adénome et, en cas de transformation maligne, le degré d'envahissement tumoral de la sous-muqueuse. Une résection colique seg- mentaire complémentaire peut être indiquée en cas d'histologie défavorable (ex. : envahisse- ment carcinomateux de la sous-muqueuse avec risque d'envahissement ganglionnaire) ou d'envahissement des marges de résection

Surveillance après exérèse de polypes

Seuls les adénomes (festonnés ou non) justifient une surveillance coloscopique. La coloscopie de contrôle doit être faite au bout de 3 ans s'il existait un adénome de taille supérieure ou égale à 1 cm, ou s'il y avait 3 adénomes ou plus, ou une dysplasie de haut grade pour les polypes adénomateux, ou de la dysplasie quel que soit le grade pour les adénomes festonnés. Dans les autres cas, une coloscopie de contrôle doit être faite au bout de 5 ans

En cas de transformation cancéreuse limitée à la muqueuse (in situ), une exérèse chirurgicale est inutile.

En cas de transformation cancéreuse avec foyer(s) de carcinome(s) sous-muqueux, une exérèse chirurgicale est inutile si toutes les conditions suivantes sont remplies :
• envahissement sous-muqueux superficiel (< 1 mm en cas de lésion sessile ou plane, ou uniquement du tiers supérieur du pied en cas de lésion pédiculée) ; • exérèse complète certaine et marge de sécurité > 1 mm ; • cancer bien ou moyennement différencié ; • absence d'embole lymphatique ou vasculaire ; • absence de budding (petits amas de cellules tumorales, mal limités, dissociant le stroma au niveau du front d'invasion tumorale). La surveillance coloscopique des polypes doit être interrompue quand il paraît improbable qu'elle prolonge l'espérance de vie

Polypose adénomateuse familiale et polypose familiale atténuée

Une polypose familiale est à suspecter si plus de 10 polypes adénomateux colorectaux syn- chrones ou métachrones sont mis en évidence (à discuter en fonction de l'âge), d'autant plus s'il y a des antécédents personnels ou familiaux de cancer colorectal. Il existe deux formes, la polypose adénomateuse familiale (PAF) et la polypose familiale atténuée. Une consultation d'oncogénétique avec enquête familiale et recherche d'une éventuelle anomalie moléculaire est nécessaire dès qu'un cas de polypose familiale est suspecté

PAF

La PAF est une maladie héréditaire, autosomique dominante, dont la pénétrance est com- plète (la présence de la mutation entraîne quasi constamment l'apparition du phénotype) (fig. 26.11). La PAF est à l'origine d'environ 1 % des CCR. Le gène APC, dont la mutation constitutionnelle est responsable de la maladie, est sur le bras long du chromosome 5. Le gène APC est impliqué à la fois dans l'initiation et la progression tumorale. Le risque de transmission à la descendance est de 50 % pour chaque enfant. La prévalence de la maladie est d'environ 1/10 000.

PAF

Dans la forme classique, il y a plus de 100 polypes (jusqu'à plus de 1 000) et, en l'absence de colectomie préventive, la cancérisation est inéluctable, en général avant 40 ans. Une colecto- mie totale avec anastomose iléorectale ou une coloproctectomie avec anastomose iléo-anale préventive vers 15–25 ans est indiquée (selon le nombre de polypes et la sévérité de l'atteinte du rectum)

PAF

D'autres tumeurs, digestives et extradigestives, sont fréquemment associées. Les adénomes duo- dénaux, en particulier péri-ampullaires, sont fréquents et peuvent dégénérer. Ils doivent être dépistés et réséqués par endoscopie digestive haute (fig. 26.12). Les tumeurs desmoïdes (mésen- chymateuses) touchent jusqu'à ¼ des patients. Même en l'absence de potentiel malin, la crois- sance locorégionale de ces tumeurs, en particulier dans le mésentère, est source de mortalité

La polypose familiale atténuée est une forme atténuée de polypose au cours de laquelle les polypes sont moins nombreux (entre 5 et 100) et d'apparition plus tardive. La transmission est autosomique récessive avec une pénétrance quasi complète des sujets homozygotes mutés pour le gène MUTYH. Le gène MUTYH est un gène de réparation de l'ADN appartenant au système de réparation BER (Base Excision Repair), impliqué dans le processus de réparation des lésions oxydatives de l'ADN. Compte tenu du mode de transmission autosomique récessif, le risque de développer la maladie est de 25 % pour la fratrie et quasi nul pour la descendance (sauf consanguinité). Le risque cumulé de cancer semble de l'ordre de 10 à 50 %. Une chirur- gie prophylactique colique est discutée uniquement si le nombre de polypes est élevé, ne permettant pas une surveillance endoscopique. Des polypes duodénaux peuvent être observés et doivent être dépistés

Autres polyposes

Elles sont encore plus rares que la PAF. Elles sont à transmission dominante, avec des polypes hamartomateux (croissance excessive des cellules épithéliales du côlon désorganisant sa struc- ture normale) et un risque accru de cancer colorectal :

• le syndrome de Peutz-Jeghers : mutations du gène STK11, il associe polypes hamartoma- teux de l'intestin grêle et du côlon et lentiginose périorificielle (accumulation sur la peau et/ou les muqueuses de petites taches brunes). Il y a un risque de cancers du côlon, de l'intestin grêle, du pancréas et de l'ovaire ;

• le syndrome de Cowden : mutations du gène PTEN, il associe hamartomes de la peau, de la thyroïde, du côlon, de l'endomètre. Les cancers du sein, de l'endomètre et de la thyroïde sont plus fréquents que les cancers intestinaux ;

• la polypose juvénile : mutations des gènes SMAD4 ou BMPRA1, les hamartomes sont diffus sur tout le tractus digestif et les polypes hamartomateux colorectaux sont très fréquents

Épidémiologie

Environ 40 000 nouveaux cas de cancers colorectaux surviennent chaque année en France (43 000 en 2015 dont 23 500 hommes et 19 500 femmes), avec 18 000 décès/an

Le cancer colorectal est le 3 e cancer le plus fréquent après le can- cer du sein et de la prostate (3 e rang chez l'homme et 2 e rang chez la femme)

Dans plus de 9 cas sur 10, il est diagnostiqué après 50 ans. Les taux d'incidence sont en légère baisse, en lien avec le dépistage

C'est la 2 e cause de décès par cancer, après le cancer du poumon (2 e rang chez l'homme et 3 e rang chez la femme). La mortalité du cancer colorectal diminue fortement depuis 1980 (baisse d'environ 1 % par an), en lien avec une amélioration des traitements et un diagnostic plus précoce

Environ 5 % de la population française aura un CCR. Environ 40 % de ces cancers touchent le rectum, 60 % le côlon où la localisation principale est le sigmoïde. Le sex- ratio hommes/femmes du cancer du côlon est de 1, celui du cancer du rectum est de 2. Le cancer colorectal, rare avant 50 ans, voit sa fréquence régulièrement augmenter après cet âge. L'âge moyen au diagnostic est de 70 ans

Le taux de survie global actuel est de l'ordre de 60 % 5 ans après le diagnostic (contre 50 % dans les années 1980). Le taux de survie globale est fortement lié au stade de la maladie, il passe de plus de 90 % pour les cancers de stade I à 10 % pour les cancers de stade IV.

Facteurs de risque et stratégie de dépistage en fonction du niveau de risque

Les principaux facteurs de risque du cancer colorectal sont la consommation d'alcool, de tabac, la sédentarité, l'inactivité physique, le surpoids, l'obésité, l'alimentation avec une consomma- tion faible en fibres et excessive de viande rouge ou de viandes transformées

Personnes à risque moyen

Il s'agit du cas général, qui concerne environ 80 % de la population. Ce sont les hommes et les femmes de plus de 50 ans (94 % des cancers colorectaux surviennent après 50 ans) de la population générale qui ne sont ni à risque élevé ni à risque très élevé (cf. infra).

Risque moyen

[...] désormais test immunologique OC-sensor ® ). Il est proposé tous les 2 ans entre 50 et 74 ans, suivi d'une coloscopie en cas de positivité. Il est ainsi théoriquement pos- sible de diminuer la mortalité par cancer colorectal de 20 % si la participation de la population atteint 50 %. Environ 5 % des tests sont positifs. En cas de test positif, dans 40 % des cas, un adénome de taille supérieure à 1 cm ou un cancer est diagnostiqué par la coloscopie. La sensi- bilité pour le diagnostic de cancer colorectal est de 80 % mais la majorité des cancers dépistés par cette méthode sont de bon pronostic car limités à la paroi (stades I et II de la classification TNM

Risque moyen

Le taux de participation en France est faible, actuellement de l'ordre de 30 %. Il faut encou- rager les patients à se soumettre à cette procédure de dépistage de masse pour qu'elle soit utile. Le test immunologique fécal n'est pas indiqué en cas de symptôme digestif ou chez une personne à risque élevé ou très élevé (indication de coloscopie)

Personnes à risque élevé

Ce sont les personnes (15 à 20 % de la population générale) qui ont :

• déjà eu un adénome ou un cancer colorectal.
Une coloscopie de surveillance est effectuée après 3 à 5 ans en fonction du nombre, de la taille et de l'histologie des polypes et, si la coloscopie suivante est normale, ensuite tous les 5 ans ;

• un parent du 1 er degré (père, mère, frère, sœur, enfant) qui a eu un cancer colorectal ou un adénome, ou deux parents ou plus du deuxième degré qui ont eu un cancer colorectal.
La première coloscopie est faite à partir de 45 ans ou 5 ans avant l'âge du diagnostic du premier cas dans la famille, puis tous les 5 ans après une coloscopie normale ;

• une maladie de Crohn avec atteinte colique ou une rectocolite hémorragique (RCH), soit étendue et évoluant depuis plus de 8 ans, soit associée à une cholangite sclérosante ;

• une acromégalie.

La détection des cancers colorectaux et des adénomes en cas de risque élevé repose sur des coloscopies de dépistage dont le rythme dépend de la pathologie sous-jacente (en général tous les 3 à 5 ans).

Personnes à risque très élevé

Ce sont les personnes (1 à 3 % de la population générale) qui ont : • une polypose adénomateuse familiale ; • un syndrome de Lynch ou HNPCC.

Syndrome de Lynch

Le syndrome de Lynch est un syndrome de transmission autosomique dominante par mutation constitutionnelle d'un des gènes du système MMR (Mismatch Repair) (principalement MLH1 et MSH2, plus rarement PMS2 et MSH6) impliqué dans la réparation des erreurs de mésap- pariement de l'ADN et ayant donc une fonction suppressive de tumeurs.

Le syndrome de Lynch est respon- sable d'environ 3 % des cancers colorectaux

Lynch

Lorsqu'il existe une mutation constitutionnelle sur un allèle d'un des gènes MMR, la survenue d'un événement somatique inactivant le second allèle du gène (et donc le sys- tème MMR) conduit à une instabilité génétique au niveau des microsatellites générant des mutations sur l'ensemble du génome à l'origine de la transformation maligne de l'épithélium colorectal

Lynch

Il est également possible de rechercher une inactivation du système MMR en immunohistochimie avec des anticorps spécifiques (MLH1, PMS2, MSH2 et MSH6) qui peut montrer une perte d'expression d'une ou plu- sieurs protéines du système MMR au niveau des cellules tumorales. Tous les CCR dans le cadre d'un syndrome de Lynch et 15 % des CCR sporadiques présentent une instabilité microsatellitaire. Dans le syndrome de Lynch, cela est donc lié à la mutation constitution- nelle d'un des gènes du système MMR et, dans les cas sporadiques, à une inactivation du gène MLH1, le plus souvent par une hyperméthylation de son promoteur (liée au vieillissement)

Lynch

La pénétrance de ce syndrome est élevée, avec 40 à 70 % de risque cumulé de cancer colorectal pour les hommes et 20 à 50 % pour les femmes. Le risque ne se limite pas au côlon puisque les femmes ont également un risque cumulé de cancer de l'endomètre de plus de 40 %

Lynch

Les critères historiques pour suspecter cliniquement un syndrome HNPCC sont les critères d'Amsterdam II (cf. Pour aller plus loin). D'autres critères, plus récents et plus larges, dits de Bethesda révisés, associent des critères cliniques et la recherche du phénotype MSI sur la tumeur. La confirmation du syndrome de Lynch repose sur l'identification de la mutation constitutionnelle sur l'un des gènes du système MMR

Risque très élevé

La détection des cancers colorectaux en cas de risque très élevé repose sur les coloscopies itératives (en général tous les 1 à 2 ans), idéalement avec chromoendoscopie. Si la mutation est identifiée dans la famille, seuls les patients porteurs de celle-ci sont considérés à risque très élevé

Cancer du côlon

Très longtemps asymptomatique, ce cancer peut se révéler par : • des douleurs abdominales d'apparition récente ; • un trouble du transit intestinal d'apparition récente (ou la modification récente de troubles anciens du transit intestinal) ; • une anémie ferriprive (cancers du côlon droit surtout) ; • un méléna (cancers du côlon droit) ou des rectorragies ; • une altération de l'état général ; • une tumeur abdominale palpable ou une hépatomégalie hétérogène (métastases hépatiques) ; • une complication (occlusion intestinale ou perforation/péritonite ou abcès/fistule digestive) ; • une endocardite ou une septicémie à germes digestifs (notamment à Streptococcus bovis) ; • une symptomatologie évoquant une sigmoïdite (tout premier épisode de sigmoïdite justifie d'une coloscopie à distance pour ne pas méconnaître une tumeur surinfectée). Tous ces symptômes évocateurs de cancer colique doivent conduire à la réalisation d'une coloscopie totale sous anesthésie générale

Cancer du rectum

Les circonstances révélatrices peuvent être les mêmes que celles des cancers du côlon avec plus spécifiquement : • des rectorragies ; • un syndrome rectal (épreintes et/ou ténesme) ; • une constipation ou une diarrhée récentes. Le diagnostic peut être fait cliniquement par le toucher rectal en cas de cancer développé dans la partie moyenne ou basse du rectum

Examens utiles au diagnostic

Le diagnostic de cancer colorectal repose sur la coloscopie totale qui permet de visualiser la tumeur et de réaliser des biopsies (fig. 26.14). Le diagnostic de cancer du rectum peut être fait par coloscopie courte avec biopsies mais une coloscopie totale est recommandée pour ne méconnaître une autre lésion colique synchrone

Les stades II sont une population hétérogène avec, comme facteurs de mauvais pronostic, un faible nombre de ganglions examinés, un stade T4, une chirurgie en urgence, une tumeur peu différenciée, des emboles vasculaires ou des engaine- ments périnerveux. L'instabilité microsatellitaire est, elle, de bon pronostic

Cancer du côlon

Le bilan préthérapeutique d'un cancer du côlon doit comporter, après un examen clinique complet, la recherche : • de lésions synchrones du rectum et du côlon par une coloscopie totale. En cas de sténose infranchissable, une coloscopie devra être réalisée dans les 6 mois suivant la résection chirurgicale ; • de métastases viscérales (essentiellement hépatiques et pulmonaires) par un scanner tho- raco-abdominopelvien (fig. 26.17) ; • d'une élévation de l'antigène carcinoembryonnaire (ACE) qui n'a pas d'intérêt diagnos- tique mais un intérêt dans le suivi postopératoire (détection d'une récidive si augmentation de l'ACE)

Cancer du rectum

Le bilan est identique à celui du cancer colique avec plusieurs examens supplémentaires : • le toucher rectal permet d'apprécier le siège de la tumeur par rapport au sphincter, son extension endoluminale et le caractère mobile ou fixé de la lésion ; • l'extension de la tumeur dans la paroi rectale et l'atteinte ganglionnaire sont précisées par la réalisation systématique de deux examens : échoendoscopie rectale et IRM pelvienne. Pour les tumeurs volumineuses ou circonférentielles qui ont franchi la paroi rectale, l'exten- sion locorégionale est mieux appréciée par l'IRM qui montre l'extension de la tumeur dans le mésorectum et la distance qui la sépare de la limite externe de la loge rectale et visualise d'éventuelles adénopathies de voisinage. L'échoendoscopie est plus performante pour les petites tumeurs pour déterminer l'invasion dans la paroi rectale.

L'examen d'au moins 12 ganglions régionaux sur la pièce de colectomie est nécessaire à l'éva- luation correcte du statut ganglionnaire. Une demande de recherche d'instabilité microsatellitaire sur la tumeur est indispensable chez les patients de moins de 60 ans et/ou en cas d'antécédents familiaux ou personnels de cancer (cancer du spectre du syndrome de Lynch) pour ne pas méconnaître un syndrome de Lynch. Elle est également utile pour évaluer le pronostic (bon pronostic en cas d'instabilité microsatel- litaire) et la sensibilité à certains traitements (sensibilité à l'immunothérapie en cas d'instabilité instabilité microsatellitaire).

Une demande de recherche de mutation RAS (KRAS et NRAS) sur la tumeur est indis- pensable en cas de métastases pour définir le type de chimiothérapie (prescription d'an- ticorps monoclonaux anti-Epidermal Growth Factor Receptor possible uniquement en l'absence de mutation RAS). Une demande de recherche de mutation BRAF sur la tumeur est utile en cas de métastases pour évaluer le pronostic (mauvais pronostic en cas de mutation de BRAF).

Grands principes du traitement des cancers colorectaux non métastatiques

Le côlon est défini anatomiquement comme étant situé en amont de la jonction rectosigmoï- dienne, située à plus de 15 cm de la marge anale en rectoscopie et au-dessus du corps de la 3 e vertèbre sacrée (de profil au-dessus du promontoire)

Les cancers du côlon présentent essentiellement un risque de récidive métastatique alors que ceux du rectum ont un risque de récidive à la fois métastatique et locale, qui conditionne les traitements périopératoires

Le traitement chirurgical des cancers du côlon non métastatique repose sur l'exérèse de la tumeur primitive avec des marges de côlon sain (minimum 5 cm), associée à l'exérèse des vais- seaux et du mésocôlon contenant les ganglions lymphatiques. Une chimiothérapie adjuvante est indiquée en cas de tumeur de stade III.

Pour les tumeurs du rectum, les modalités de la chirurgie dépendent de la possibilité ou non de conserver le sphincter anal.

Le choix entre intervention conservatrice (proctectomie avec anastomose colorectale ou coloanale) ou amputation du rectum et de l'anus (amputation abdomino-périnéale avec colostomie définitive) repose sur le siège de la tumeur évalué sur le bilan préthérapeutique.

Une radiochimiothérapie préopératoire est indiquée pour les cancers du moyen et bas rectum localement avancés (tumeurs T3 ou T4 et/ou N +)

Surveillance après un traitement à visée curative d'un cancer colorectal

L'objectif de cette surveillance est de dépister tôt une récidive à un stade encore curable.

Les recommandations sont :

TRI-ANNUEL PENDANT 3 ANS PUIS BI-ANNUEL PENDANT 2 ANS :

• Examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 mois pendant 2 ans
• Échographie abdominale tous les 3 mois durant les 3 premières années, puis tous les 6 mois les 2 années suivantes
• Dosage de l'ACE tous les 3 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 mois pendant 2 ans. La surveillance doit être suspendue si le bénéfice devient incertain (comorbidités sévères, âge > 80 ans, etc.)

ANNUELLEMENT PENDANT 5 ANS :

• Radiographie pulmonaire annuelle pendant 5 ans
• Examen TDM thoraco-abdominopelvien, en alternative à l'association radiographie pulmonaire – échographie abdominale

AUTRE :

• Coloscopie à 2 ans après l'intervention (en cas de coloscopie initiale complète et de bonne qualité) puis tous les 5 ans si elle est normale (en absence de syndrome de prédisposition héréditaire)

Principes thérapeutiques des cancers colorectaux métastasés

Le traitement dépend de la résécabilité des métastases qui doit être évaluée systématiquement en RCP : • en cas de métastases résécables, une chimiothérapie puis une chirurgie des métastases et de la tumeur primitive sont proposées ; • en cas de métastases non résécables, un traitement palliatif par chimiothérapie sera réalisé avec pour but de maintenir la qualité de vie et prolongée la survie