on 14-Jan-2020 (Tue)

My objective in this set of lectures is to introduce to you finite element methods for the linear analysis of solids and structures. ["Iinear" meaning infinitesimally small displacements and linear elastic material properties (Hooke's law applies)]

Jenga is a quintessential example of a contact rich task where we need to interact with the tower to learn and infer block mechanics and multi-modal behavior by combining touch and sight.

Current learning methodologies struggle with these challenges and have not exploited physics nearly as richly as we believe humans do. Most robotic learning systems still use purely visual data, without a sense of touch; this fundamentally limits how quickly and flexibly a robot can learn about the world. Learning algorithms that build on model-free reinforcement learning methods have little to no ability to exploit knowledge about the physics of objects and actions. Even the methods using model-based reinforcement learning or imitation learning have mostly used generic statistical models that do not explicitly represent any of the knowledge about physical objects, contacts, or forces that humans have from a very early age. As a consequence, these systems require far more training data than humans do to learn new models or new tasks, and they generalize much less broadly and less robustly.

Because the field is guided by experimental findings rather than by theory, algorithmic advances only become possible when appropriate data and hardware are available to try new ideas (or scale up old ideas, as is often the case). Machine learning isn’t mathematics or physics, where major advances can be done with a pen and a piece of paper. It’s an engineering science.

• Les menstruations normales durent entre 3 et 6 jours et correspondent à des pertes sanguines < 80 mL.
• Les ménorragies sont des menstruations trop abondantes en volume ou en durée
• Les métrorragies sont des saignements génitaux entre les périodes de menstruation
• Les ménométrorragies correspondent à l'association de ménorragies et de métrorragies

Le score de Higham (fig. 4.1) permet une évaluation objective de la quantité des saignements.

• Durant les menstruations, la femme note chaque jour le nombre de serviettes et/ou de tampons dans la case correspondant au degré d'imprégnation de la protection. Elle rapporte également les épisodes de caillots et de pertes majeures. On additionne ensuite le nombre de points par jour.
• On parle de ménorragies pour un score de Higham supérieur à 100

Bilan biologique

Il comporte :

• β-hCG plasmatiques ou urinaires systématiques chez toute patiente en âge de procréer
• NFS
• bilan martial :
  • ferritinémie + CRP (car un syndrome inflammatoire peut masquer une hypoferritinémie)
• bilan d'hémostase (TP, TCA), dosage du facteur de Willebrand pour recherche de maladie de Willebrand (d'indication large chez l'adolescente)

Hystéroscopie diagnostique :

• Elle se fait en consultation.
• Elle est à réaliser préférentiellement en 1ère partie de cycle et après s'être assuré de l'absence de grossesse.
• On utilise préférentiellement du sérum physiologique pour la distension de la cavité, et un hystéroscope rigide de faible calibre.
• L'hystéroscopie permet de visualiser la cavité utérine : aspect de l'endomètre, présence d'un polype ou d'un myome.
• Elle est à pratiquer en cas d'anomalie à l'échographie ou en cas d'échec de traitement médicamenteux avec échographie normale.

Biopsie d'endomètre :

• Elle doit être faite chez toute patiente de plus de 45 ans ou en cas de facteur de risque de cancer de l'endomètre.
• Le prélèvement est effectué à la pipelle de Cornier ® , après éventuelle hystéroscopie diagnostique.

• Il est également possible d'effectuer des biopsies dirigées lors d'une hystéroscopie diagnostique (grâce à une pince à travers un canal opérateur).
• Le but de la biopsie est de diagnostiquer un cancer de l'endomètre ou une hyperplasie glandulaire atypique.

• Attention, la biopsie est généralement faite à l'aveugle et ne peut éliminer avec certitude un cancer de l'endomètre, même si elle est normale ++

À ne pas faire devant des métrorragies

• Le résultat d'un frottis cervico-utérin est faussé par la présence de sang.
• Une hystérosalpingographie est inutile

Polype :

• On procède à une résection par hystéroscopie opératoire ; on peut y associer une endométrectomie en cas d'absence de désir de grossesse

Adénomyose :

• Le traitement repose sur un DIU au lévonorgestrel en 1ère intention, la chirurgie en 2ème intention (endométrectomie ou hystérectomie en cas d'échec ou de refus ; en l'absence de désir de grossesse)

Myome

• Le traitement médical (mise en aménorrhée) repose sur les progestatifs (21 jours/mois ou en continu), l'acétate d'ulipristal ou les agonistes de la GnRH (associer une hormonothérapie de substitution œstroprogestative type add-back thérapie selon la durée du traitement).

• Le traitement chirurgical consiste en une résection hystéroscopique pour les myomes sous- muqueux de type 0, 1 ou 2 de la FIGO (fig. 4.2 et tableau 4.3), de moins de 3 ou 4 cm.

• Pour les myomes interstitiels et sous-séreux, le traitement médical est instauré en 1 re inten- tion (DIU au lévonorgestrel, progestatif ou acétate d'ulipristal). En cas d'échec, la chirurgie est discutée, à type de myomectomie par laparoscopie ou laparotomie en cas de désir de traitement conservateur. S'il n'y a plus de désir de grossesse, on peut proposer une hystérectomie interannexielle avec salpingectomie bilatérale.

• Il existe une possibilité de traitement par embolisation utérine (non recommandé en cas de désir de grossesse).

Hyperplasie glandulaire endométriale sans atypie Le traitement est médical par progestatifs per os ou DIU au lévonorgestrel. En cas d'échec et en dehors d'un désir de grossesse, il est possible d'envisager un traitement chirurgical conser- vateur à type d'endométrectomie

Hyperplasie glandulaire atypique :

• En cas de désir de grossesse, le traitement est conservateur par progestatifs, agonistes de la GnRH ou DIU au lévonorgestrel avec contrôle hystéroscopique et biopsie d'endomètre à 6 mois.
  • En l'absence de conception ou à 6 mois du post-partum, il est recommandé de réaliser une hystérectomie totale du fait du risque d'évolution vers un adénocarcinome de l'endomètre.
    
• En l'absence de désir de grossesse, le traitement consiste en une hystérectomie totale ± annexectomie bilatérale du fait du risque de méconnaître un cancer de l'endomètre

Malformation artérioveineuse

• Elle est traitée par embolisation radiologique (non délétère sur la fonction ovarienne et préserve la fertilité).

Ménométrorragies provoquées (ou post-coïtales)

• Elles doivent faire rechercher une pathologie du col utérin (cancer du col +++, ectropion).
• En présence d'une masse cervicale à l'examen sous spéculum, il faut faire une colposcopie associée à des biopsies.

Ménométrorragies idiopathiques :

• Elles sont traitées par contraceptifs oraux progestatifs et œstroprogestatifs ou DIU au lévonorgestrel, acide tranexamique en cas de contre-indication aux traitements hormonaux ou de désir de grossesse.
• En l'absence de désir de grossesse, un traitement chirurgical est proposé (endométrectomie par résection hystéroscopique ou par thermodestruction, hystérectomie en cas d'échec des traitements précédents). Les possibilités de traitement chirurgical sont limitées en cas de désir de grossesse.

• Le choix d'une méthode déterminée dépend en partie de son efficacité contraceptive, laquelle est elle-même fonction non seulement de la protection conférée par la méthode, mais aussi de la régularité et de la rigueur avec lesquelles elle est employée.
  
• L'efficacité d'une méthode contraceptive se mesure par l'indice de Pearl qui correspond au rapport du nombre de grossesses accidentelles pour 100 femmes après 12 mois d'utilisation

Contraception œstroprogestative (COP) - Mécanismes d'action :

• L'effet contraceptif de la COP agit par plusieurs mécanismes :
  • action antigonadotrope du composé progestatif principalement (amplifiée par l'œstrogène), supprimant ainsi le pic ovulatoire de LH et FSH et inhibant la croissance folliculaire
  • modification de la glaire cervicale, épaisse et moins abondante (composé progestatif)
  • atrophie de l'endomètre le rendant plus ou moins inapte à la nidation (composé progestatif)

L'œstrogène et le progestatif sont administrés conjointement à différentes doses.

• Si la dose des deux composés est fixe tout au long du cycle, on parle de pilule combinée monophasique ; on parle de pilule combinée biphasique lorsque deux séquences de dosages existent (plus forte posologie en 2 e partie de plaquette) ou de pilule combinée triphasique lorsque trois phases de dosages sont utilisées

La COP reste la contraception utilisée de 1ère intention chez la femme jeune sans aucun facteur de risque.

Il est recommandé de prescrire en 1ère intention une COP de 2 e génération par voie orale en raison du risque thromboembolique moins élevé qu'avec toutes les autres générations de COP et toutes les autres voies d'administration.

Contre-indications - Elles sont :

• D'ordre carcinologique :
  • tumeurs malignes du sein ou de l'utérus (endomètre)
    
• Métaboliques :
  • dyslipidémie
  • diabète mal équilibré ou compliqué
    
• Vasculaires :
  • thrombophilie biologique
  • hypertension artérielle
  • migraine avec aura
  • tabagisme important
  • antécédents personnels ou familiaux d'évènements thromboemboliques veineux ou d'affections cardiovasculaires artérielles (IDM, AVC ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs)
  • âge > 35–40 ans surtout lorsqu'il existe des facteurs de risque cardiovasculaire associés
    
• Hépatiques et biliaires (antécédent de lithiase)
  
• Représentées par les pathologies hormonodépendantes vis-à-vis de la progestérone (méningiomes, etc.) et vis-à-vis des œstrogènes (lupus évolutif par exemple).

Effets indésirables (majeurs ou mineurs) :

Ils sont essentiellement d'ordre vasculaire et métabolique :

• Augmentation du risque thromboembolique veineux en raison des modifications de l'hémostase induites pharmacologiquement par les stéroïdes contenus dans les COP et dépendant du climat hormonal de chaque pilule.
• Ce sont les pilules combinées de 2 ème génération contenant du lévonorgestrel qui sont le moins à risque comparativement aux COP contenant des progestatifs de 3ème génération, de la drospirénone ou de l'acétate de cyprotérone.
  
• Le risque thromboembolique existe même avec les pilules de 2ème génération. Ce risque relatif est de l'ordre de 3 comparé aux femmes non utilisatrices.

Augmentation du risque artériel (risque d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral) principalement chez les femmes à risque artériel car la COP modifie certains métabolismes et a une action synergique dans certaines situations cliniques comme suit :

• Métabolisme glucidique par diminution de la tolérance au glucose entraînant un certain degré d'insulinorésistance
• Métabolisme lipidique : dépendant du climat hormonal de la COP avec augmentation des triglycérides, du cholestérol total et du HDL-cholestérol
• Apparition d'une hypertension artérielle chez environ 5 % des femmes probablement en relation avec des modifications de l'angiotensinogène
• Tabac : ce risque artériel est majoré chez les femmes qui fument sans que la quantité de tabac ne soit clairement déterminée. Le risque est proportionnel à la quantité de tabac
• Migraine : avec un effet synergique de la COP très significatif chez les femmes souffrant de migraines avec aura
• Antécédents familiaux du 1 er degré chez des apparentés jeunes (< 60 ans) : action synergique de la COP
• Obésité ou surpoids : action synergique de la COP
• Âge > 35 ans : action synergique de la COP

Les COP sont associées très probablement à une très discrète augmentation du risque de cancer du sein ainsi que du col de l'utérus (chez les femmes HPV +).

Ces effets indésirables sont largement contrebalancés par d'autres effets bénéfiques carcinologiques. Notons aussi une augmentation du risque de lithiase biliaire

Les effets bénéfiques suivants doivent être pris en compte :

• Diminution du risque de cancer de l'ovaire (environ 50 %, durée-dépendante, d'où l'absence de contre-indication de la COP chez les femmes présentant des mutations BRCA1 ou BRCA2)
• Diminution du risque de cancer de l'endomètre
• Diminution du risque de cancer du côlon et du rectum
• Amélioration des dysménorrhées, des ménorragies fonctionnelles et de l'acné (quel que soit le type de COP).

Progestatifs à faibles doses (microprogestatifs) - Mécanismes d'action :

L'effet contraceptif des progestatifs à faibles doses agit par plusieurs mécanismes :

• Principalement par modification de la glaire cervicale (épaisse et donc impropre au passage des spermatozoïdes), d'où l'importance d'une utilisation en continu
• Par possible atrophie de l'endomètre, inapte à la nidation
• Par diminution de la mobilité tubaire
• Pour le désogestrel, par une discrète action antigonadotrope, variable selon les femmes (action anti-ovulatoire par écrêtement du pic de LH)

Ces petites doses de progestatif délivrées en continu peuvent être utilisées selon plusieurs voies d'administration :

• par voie orale : leur action contraceptive est essentiellement périphérique. Dénuée d'effets indésirables métaboliques et vasculaires, il s'agit de l'une des méthodes contraceptives de 1er choix pour les femmes présentant des contre-indications métaboliques et vasculaires, en post-partum immédiat ou lors de l'allaitement.

• par voie sous-cutanée : l'implant contraceptif délivre quotidiennement de faibles doses d'étonogestrel à des taux plasmatiques proches de ceux des microprogestatifs. Il est posé sous la peau à la face interne du bras non dominant après une anesthésie locale. Sa durée d'action est de 3 ans.

• par voie intra-utérine : le DIU au lévonorgestrel entraîne une atrophie de l'endomètre et un épaississement de la glaire cervicale. Sa durée d'utilisation est de 5 ans pour la forme classique et de 3 ans pour la taille plus petite. Il est spécialement indiqué en cas de dysménorrhées, de ménorragies fonctionnelles et d'adénomyose

Contre-indications

Les contre-indications formelles sont :

• Les pathologies hépatiques évolutives
• Le cancer du sein
• Les kystes fonctionnels à répétition
• Les antécédents de grossesse extra-utérine
• Les pathologies hormonodépendantes vis-à-vis de la progestérone (méningiome, etc.)

Female reproductive functions can be divided into two major phases: (1) preparation of the female body for con- ception and pregnancy and (2) the period of pregnancy itself.

A developing egg (oocyte) differentiates into a mature egg (ovum) through a series of steps called oogenesis (Figure 82-3).

Once these primordial germ cells reach the germinal epithelium, they migrate into the substance of the ovarian cortex and become oogonia or primordial ova

Each primordial ovum then collects around it a layer of spindle cells from the ovarian stroma (the supporting tissue of the ovary) and causes them to take on epithelioid characteristics; these epithelioid-like cells are then called granulosa cells.

granulosa cells. The ovum surrounded by a single layer of granulosa cells is called a primordial follicle. At this stage the ovum is still immature and is called a primary oocyte, requiring two more cell divisions before it can be fertilized by a sperm.

The oogonia in the embryonic ovary complete mitotic replication and the first stage of meiosis by the fifth month of fetal development.

The first meiotic division of the oocyte occurs after puberty. Each oocyte divides into two cells, a large ovum (secondary oocyte) and a small first polar body

When the ovary releases the ovum (ovulation) and if the ovum is fertilized, the final meiosis occurs. Half of the sister chromatids remain in the fertilized ovum and the other half are released in a second polar body, which then disintegrates

During all the reproductive years of adult life, between about 13 and 46 years of age, only 400 to 500 of the primordial follicles develop enough to expel their ova—one each month; the remainder degenerate (i.e., become atretic). At the end of reproductive capability (at menopause), only a few primordial follicles remain in the ovaries, and even these follicles degenerate soon thereafter.

The female hormonal system, like that of the male hormonal system, consists of three hierarchies of hormones, as follows:

1. A hypothalamic releasing hormone, called gonadotropin-releasing hormone (GnRH)

2. The anterior pituitary sex hormones, follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH), both of which are secreted in response to the release of GnRH from the hypothalamus

3. The ovarian hormones, estrogen and progesterone, which are secreted by the ovaries in response to the two female sex hormones from the anterior pituitary gland These various hormones are secreted at drastically differing rates during different parts of the female monthly sexual cycle.

The amount of GnRH released from the hypothalamus increases and decreases much less drastically during the monthly sexual cycle. It is secreted in short pulses averaging once every 90 minutes, as occurs in the male.

This rhythmical pattern is called the female monthly sexual cycle (or, less accurately, the menstrual cycle). The duration of the cycle averages 28 days. It may be as short as 20 days or as long as 45 days in some women, although abnormal cycle length is frequently associated with decreased fertility

The ovarian changes that occur during the sexual cycle depend completely on the gonadotropic hormones FSH and LH, which are secreted by the anterior pituitary gland. Both FSH and LH are small glycoproteins that have molecular weights of about 30,000.

At age 9 to 12 years, the pituitary begins to secrete progressively more FSH and LH, which leads to the onset of normal monthly sexual cycles beginning between the ages of 11 and 15 years. This period of change is called puberty, and the time of the first menstrual cycle is called menarche.

Almost all these stimulatory effects result from activation of the cyclic adenosine monophosphate second messenger system in the cell cytoplasm, which causes the formation of protein kinase and multiple phosphorylations of key enzymes that stimulate sex hormone synthesis, as explained in Chapter 75

Modern society has developed a set of well-entrenched rules that keep sleep in utmost disregard. This has been driven to pathological levels in American society. Here are some bad rules that hurt sleep:

• it is ok to use an alarm clock to cut sleep short
• it is ok to work in shifts
• it is ok to travel people around the world without much attention to the jet lag problem
• it is ok to save time by sleeping less and working more
• it is ok to pull kids out of bed in time for school
• it is ok to skip nights before important exams, etc.

When Barack Obama was asked about his most desired Christmas gift after over a year of campaigning for president, he answered without hesitation: 8 hours of sleep.

The bad example of disrespect for sleep comes from the most important people in the nation!

For this, the National Commission on Sleep Disorders estimates that sleep deprivation costs $150 billion a year in higher stress and reduced workplace productivity^[1]

Major industrial disasters have been attributed to sleep deprivation (Mitler et al. 1988^[2])(incl. Three Mile Island, Chernobyl, the gas leak at Bhopal, Zeebrugge disaster, and the Exxon Valdez oil spill).

Dr Stickgold's research proves a fact that has long been known yet little appreciated: sleep is necessary for learning (Stickgold 2005^[3])! With less sleep, we reduce the recall of facts we learned before or after a shortened night. Studying nights before an exam may be sufficient for passing the exam, yet it will leave few useful traces in long-term memory. The exam on its own replaces knowledge as the main purpose of studying!

A change in societal sleep habits can spell a social revolution in learning, health, and productivity on a scale that few imagine! "Judging from history, it would seem that fundamental changes in the way we think about sleep will be required for policy changes that would protect society from sleepy people who make catastrophic errors in industry and transportation" (Merrill Mitler, PhD)

I have studied student personalities among users of SuperMemo for over twenty years now. There are a couple of determinants that make a good, efficient and persistent student. Here are some characteristics of a person who is likely to be successful in learning:

• highly optimistic
• sleeps well
• knowledge hungry
• stress-tolerant
• energetic, but able to slow down at the time of learning

Here are some unfortunate characteristics that do not correlate well with the ability to study effectively:

• prone to depression or mood swings
• problems with sleep (esp. insomnia)
• high levels of stress
• hyperactive and unfocused
• low stress tolerance (smokers, abusers of mood altering substances, drinkers, etc.)

Restorative, protective and energy-conserving theories of sleep have been quite popular until quite recently, when it has become apparent that one long-lasting sleep episode with suppression of consciousness does not seem to be the right way for evolution to tackle depleted resources, toxic wastes, or energy conservation.

The critical function of sleep is dramatically illustrated in experiments in which rats chronically deprived of sleep eventually die usually within 2.5 weeks (for more see: If you do not sleep, you die!).

In evolutionary terms, sleep is a very old phenomenon and it clearly must play a role that is critical to survival. Only quite recently, it has been proven beyond doubt that the function of sleep is related to learning (not all scientists agree) !

Ground-breaking theories of Dr György Buzsáki and his two-stage model of memory trace formation have shed new light on what might actually be happening during sleep (Buzsáki 1989^[4])(important: do not confuse this two-stage model with the two-component model of memory (Wozniak et al 1995^[5]) or with the two-component model of sleep regulation (Borbely 1982^[6]) below)

The hippocampus acts as the central switchboard for the brain that can easily store short-term memory patterns. However, these patterns have to be encoded in the neocortex to provide space for coding new short-term memories. This complex process of rebuilding the neural network of the brain takes place during sleep. Unlike rest or conservation of energy, this highest feat of evolutionary neural mathematics requires the brain to be shut off entirely from environmental input (in most animals)! This automatic rewiring is the main reason for which we sleep and why there is no conscious processing involved!

Disk and RAM metaphor

A metaphor can help understand the role of sleep and why alarm clocks are bad. We can compare the brain and its NREM-REM sleep cycles to an ordinary PC. During the day, while learning and experiencing new things, you store your new data in RAM memory. During the night, while first in NREM, you write the data down to the hard disk. During REM, which follows NREM in the night, you do the disk defragmentation, i.e. you organize data, sort them, build new connections, etc. Overnight, you repeat the write-and-defragment cycle until all RAM data is neatly written to the disk (for long-term use), and your RAM is clear and ready for a new day of learning. Upon waking up, you reboot the computer. If you reboot early with the use of an alarm clock, you often leave your disk fragmented. Your data access is slow, and your thinking is confused. Even worse, some of the data may not even get written to the disk. It is as if you have never stored it in RAM in the first place. In conclusion, if you use an alarm clock, you endanger your data

Poor sleep kills as many people on the roads as alcohol. 1550 annual fatalities in the US can be attributed to drowsy driving. That's nearly an equivalent of six WTC collapse tragedies in a decade! Amazingly, as the pain and suffering is diluted in the population, drowsy driving does not nearly make as many headlines as a terrorist attack. At least a third of Americans have fallen asleep behind the wheel at least once! During the shift to DST in spring, car accidents increase by 9%.

In a comment to the conclusion of a sleep deprivation debate organized by the Economist, Karen M. wrote: "We don't get enough sleep, and we are not going to "change our ways" because there are already too few hours in most people's days to do things they enjoy. Call it a sad fact of life because that's what it is". Even though Karen attempted to represent the entire population saying "we", many readers of this article will disagree and do their best to get as much sleep as physiologically necessary. Otherwise my writing effort would not be needed. Good sleep makes us nicer, smarter, and saves lives!

If you do not sleep, you die!

Nearly everyone has pulled an all nighter once upon a time. Even if this is often an unpleasant experience, it nearly always ends up with a 100% recovery after a single night of solid sleep. It is therefore a bit surprising to know that that a week or two of sleep deprivation can result in death! Sleep researchers constructed a cruel contraption that would wake up rats as soon as they fell asleep. This contraptions showed that it takes an average of 3 weeks to kill a rat by sleep deprivation (or some 5 months by REM sleep deprivation alone)(Rechtschaffen 1998^[7]). Dr Siegel demonstrated brain damage in sleep-deprived rats (Siegel 2003^[8]). Due to an increase in the level of glucocorticoids, neurogenesis in some portions of the brain is inhibited by lack of sleep^[9]. In short, sleep deprivation is very bad for the health of the brain.

However, we have a rough idea as to the degree of human durability in sleep deprived state due to fact that we can study the effects of sleep disorders. One of them is fatal familial insomnia, in which a mutation causes the affected people to suffer from a progressively worsening insomnia that ends in death within a few months. Another example is the Morvan's syndrome in which an autoimmune disease destroys neuronal potassium channels that lead to severe insomnia and death (unless the disease progresses into remission)

Brain's garbage collection

Why is sleep deprivation fatal? Death of sleep deprivation is like death of an old age in general. Very often, multiple causes conspire to produce the final inevitable outcome. Probably nobody knows the exact answer to this mystery. However, research into the role of sleep gives us pretty strong hints. One of the most important functions of sleep is the re-organization of neural networks in the brain.

This neural role of sleep is so fundamental that sleep deprivation affects nearly all functions of the body that are governed by the nervous system. Without a regular garbage collection, individual networks begin to malfunction. These initially minor malfunctions can add up to a serious problem for the entire organism. Most prominent effects of sleep deprivation are problems with thermoregulation, decline in immune function, hormonal changes (e.g. increase in glucocorticoids and catecholamines), metabolic changes[link: Sleep and Glucose metabolism], malnutrition, hallucinations, autonomic system malfunction, changes in cell adhesion, increase in inflammatory factors (e.g. IL-6, TNF, C-reactive protein, etc.), skin lesions, oxidative stress, DNA damage, etc.

Sleep protection

There is a second layer of trouble in sleep deprivation. Due to the importance of sleep, all advanced organisms implement a sleep protection program. This program ensures that sleep deprivation results in unpleasant symptoms. It also produces a remarkably powerful sleep drive that is very hard to overcome. Staying awake becomes unbearable. Closing one's eyes becomes one of the most soothing things in the universe. Are these symptoms a result of network malfunction? Definitely not.

Sleep protection program is there, and it can make the effects of sleep deprivation worse. Like a cytokine storm in an overzealous immune system, sleep protection program can potentially add to the damage caused by the network malfunction in sleep deprivation.

Anabolic sleep

Last but not least, sleep has evolved to become a chief anabolic state of the organism. Without it, the body keeps using itself up, without much time to rebuild. Turning on anabolic state does not require turning off the consciousness, however, the time of night rest seems to be the best time for the body to do all the rebuilding. As we must sleep anyway, that anabolic functions became consolidated with other functions of sleep, and now may be indispensable

The anabolic state, and the nighttime increase in GH or testosterone, also affects the neural networks and the status of our "mind software". Hormonal changes stimulate and/or inhibit neural growth. Dr Michael Stryker, best known for demonstrating the role of sleep in brain development (Stryker et al. 2001^[10]), says that nighttime hormonal changes may "play a crucial role in consolidating and enhancing waking experience"^[11].

One of the leading causes of death in sleep deprivation seems to have been opportunistic bacterial infections caused by a decline in the immune function (e.g. no febrile response). That decline could be caused equally well by (a) poor neural control of the immune function or (b) straight effect of hypercatabolism. Whatever the cause, scientists have quickly figured out that application of antibiotics did not help much in preventing death from those infections. Sleep deprived rats would die anyway. The infection might speed up death that was otherwise inevitable.

Two components of sleep

Electric lighting and stress are the two chief culprits that have converted the natural process of sleep into a daily struggle for millions. In the new millennium, we can rarely hope to get a good night sleep without understanding the science and the art of sleep. Currently, the societal understanding of sleep and its functions is as dismal as the understanding of the health risks of cigarettes in the 1920s. A majority of the population inflict pain, misery and mental torture on themselves and their children by trying to regulate their sleep with alarm clocks, irrational shift-work patterns, sleeping pills, alcohol, caffeine, etc.

There are two components of sleepiness that drive you to bed:

• circadian component - sleepiness comes back to us in cycles which are usually about one day long
• homeostatic component - sleepiness increases with the length of time we stay awake

Only a combination of these two components determines the optimum time for sleep. Most importantly, you should remember that even strong sleepiness resulting from the homeostatic component may not be sufficient to get good sleep if the timing goes against the greatest sleep propensity determined by the circadian component

Circadian component

There are around hundred known body functions that oscillate between maximum and minimum values in a day-long cycle. Because these functions take about a day's time to complete, the term circadian rhythm was coined by Dr Franz Halberg of Germany in 1959 (in Latin circadian means about a day). The overall tendency to maintain sleep is also subject to such a circadian rhythm. In an average case, the maximum sleepiness comes in the middle of the night, reaches the minimum at awakening, and again increases slightly at siesta time in the afternoon. However, the circadian sleepiness is often shifted in phase as compared with your desired sleep time. Consequently, if your maximum sleepiness comes in the morning, you may find it difficult to fall asleep late in the evening, even if you missed a lot of sleep on the preceding day. In other words, the optimum timing of your sleep should take into consideration your circadian rhythm.

Homeostatic component

Homeostasis is the term that refers to maintaining equilibrium or balance in physiological and metabolic functions. If you drink liquids containing lots of calcium, homeostatic mechanisms will make sure that you excrete calcium with urine or deposit it in the bones. This is used to make sure your blood levels of calcium remain the same. Similar mechanisms are used to regulate overall sleepiness and its multiple subcomponents. The longer you stay awake, the more you learn, the more you think, the higher your tendency to fall asleep. On the other hand, caffeine, stress, exercise and other factors may temporarily reduce your homeostatic sleepiness. The homeostatic mechanism prepares you for sleep after a long day of intellectual work. At the same time it prevents you from falling asleep in emergencies.

It is important to know that sleepy potion produced by the body clock is not enough to put you to sleep. The brain also uses the hourglass of mental energy that gives you some time every day that you can devote to intellectual work. When you wake up, the hourglass is full and starts being emptied. With every waking moment, with everything your brain absorbs, with every mental effort, the hourglass is less and less full. Only when the hourglass of mental energy is empty will you able to quickly fall asleep.

To get a good night sleep, you need to combine two factors:

• your body clock must be saying "time to sleep" (circadian component of sleep)
• your hourglass of power must be saying "no more mental work" (homeostatic component of sleep)

If your sleepy potion tries to put you to sleep but your hourglass of mental energy is full, you will be very groggy, tired, but you will not fall asleep. If, on the other hand, you try to sleep without the sleepy potion while the hourglass of power is empty, you may succeed, but you will wake up very fast with your hourglass full again. That will make sleeping again nearly impossible. Insomniacs go to sleep before the body clock releases the sleepy potion. When you wake up early with an alarm clock, you can hardly get to your feet because your body is full of sleepy potion, which begs you to go back to sleep. When you are drowsy in the afternoon, your hourglass of mental power might be almost empty. A quick nap will then help you fill it up again and be very productive in the evening. If you drink coffee in the morning, it helps you charge the hourglass and add some extra mental energy. But coffee combined with the sleepy potion produces a poisonous mix that engulfs your brain in sickly miasma. If you try to drink coffee to stay up in the night, you will feel like a horse kicked you in the stomach. That's the acme of a criminal attack on your brain's health

To get high quality night sleep that maximizes your learning effects your sleep start time should meet these two criteria:

• strong homeostatic sleepiness: this usually means going to sleep not earlier than 15-19 hours after awakening from the previous night sleep
• ascending circadian sleepiness: this means going to sleep at a time of day when you usually experience a rapid increase in drowsiness. Not earlier and not later! Knowing the timing of your circadian rhythm is critical for good night sleep

You should be aware that using the circadian component will only work when all its physiological subcomponents run in sync (as it is the case in free running sleep). People with irregular sleep hours and highly stressful lives may simply be unable to locate the point of ascending circadian sleepiness as this point may not exist!

When good sleep might not come?

You may be surprised to find out that your internal circadian oscillation is based on a period that is closer to 25 hours than to 24 hours! To be exact, it varies between individuals, seasons, and other daily factors such as stress, timing of sleep, timing of the light period, intensity of light, exercise, and many more. Usually it falls into the range from 24.5 hours to 25.5 hours.

Most of us are able to entrain this 25 circadian rhythm into a 24-hour cycle by using factors that reset the oscillation. These factors include intense morning light, work, exercise, etc. German scientists have named these factors zeitgebers (i.e. factors that give time). As a result of the influence of zeitgebers, in a well-adjusted individual, the cycle can be set back by 30-60 minutes each day. However, the entrainment to the 24-hour cycle may come with difficulty to many individuals due to factors such as:

• blindness (i.e. the inability to use the main zeitgeber: light)
• short-sightedness (i.e. reduced sensitivity to light zeitgeber)
• increased demand for sleep (e.g. as a result of intense learning, highly creative job position, exercise, etc.)
• stress
• endocrine disorders
• sleep disorders
• adolescence

A great deal of sleep disorders can be explained by entrainment failure (i.e. the failure to reset the 25-hour circadian rhythm to the 24-hour daylight cycle). In other words, in the interdependence between sleep disorders and entrainment failure, the cause-effect relationship will often be reversed! Due to the physiological function of sleep, which is the rewiring of the neural networks of the brain, we can naturally expect that the demand for sleep be associated with the amount of learning on the preceding days. This link may also explain a decreased demand for sleep in retirement due to a decrease in intellectual activity. This age-related drop in the demand for sleep is less likely to be observed in highly active individuals. For similar reasons, the entrainment failure can often be found among students during exams. It is not clear how much of this failure can be attributed to stress, or to the desire to do more on a given day, or to the actual increase in the demand for sleep.

This paper (Aronis et al. 2017) describes a Multiple Outbreak Detection System (MODS) that detects and characterizes overlapping outbreaks of influenza. MODS is part of a framework for disease surveillance developed by our group [3], [4], [5]. In this framework, a natural language processing system extracts signs and symptoms from the full text of emergency department (ED) patient care reports. These extracted features are combined with laboratory values and passed to a Case Detection System (CDS) that infers a probability distribution over the diseases each patient may have. For each patient, this distribution is expressed as a set of likelihoods of the patient’s data. MODS searches a space of outbreak models and scores each model according to the probability of the findings of each patient in the ED given the model. Models are weighted and combined to make predictions. See Fig. 1.

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Fig. 1. End-to-end framework for outbreak detection and characterization.

The work (Aronis et al. 2017) reported here differs from much of the prior work in three important ways. First, we address the problem of detecting and characterizing multiple, overlapping outbreaks. These are commonly due to separate type A and type B infections, but may also be caused by multiple introductions of the same influenza strain, the spread of an influenza strain in different demographic groups, or different strains of influenza [1], [11], [12], [13], [14]. Second, we do not rely on simple counts. Instead, for each patient, CDS produces a set of likelihoods of that patient’s evidence given the diseases he or she may have. This is more robust than a posterior probability. While the posterior probability of influenza given fever and cough in a particular patient will change if it is summer, the peak of an influenza outbreak, or the days following an anthrax attack [15], the likelihood of fever and cough given influenza is relatively stable. Finally, we explicitly account for Non-Influenza Influenza-Like Illnesses (NI-ILI) which are clinically similar to influenza and can also display outbreak activity.

Positive influenza A tests peaked around January 1 and positive influenza B tests peaked around February 26 [20]. These dates are close to the peaks predicted by MODS as shown in Fig. 8. This is noteworthy given that MODS did not have test information that distinguished A from B, but was able to recognize separate A and B outbreaks.

We assume there is a constant, baseline number of influenza cases, b, in the general population throughout the year. We derive this number using data from summer months. However, the baseline varies daily and throughout the year. We could avoid this assumption by integrating over the range of values of b in Eqs. (14), (15) each day. However, we do not believe this will affect the results since the baseline level is very small compared to outbreak levels.

We assume that the basic context of an outbreak remains fixed for its duration. However, in reality, weather and humidity, immunization programs, and shifting populations can affect how an outbreak proceeds [21]. These concerns can be addressed by allowing the basic parameters of models to change over time.

assume that θ (the probability that a person in the general population who has influenza will go to an ED) is constant throughout the outbreak. In fact, it can change daily based on several factors, such as media reports. We can address this by integrating over a range of values for θ each day in Eq. (4) instead of just once over the entire outbreak period (essentially by moving the integral to after the daily product). However, we would want to model some dependency in θ from one day to the next.

We rely on the mass action principle that any two individuals in the population are equally likely to come in contact with each other. Although this is a common simplifying assumption, it ignores the fact that children are more likely to contact other children in the classroom and adults are more likely to contact adults at work. We can address this assumption by using stratified models

when public health officials are faced with an outbreak they often commit to a model they believe best describes the outbreak and design an intervention based on it [11], [12], [24], [25]

We (Aronis et al. 2017) propose a different approach: instead of picking a single outbreak model, use all of the models, project the effect of an intervention against each model in the set, and predict the interventions’ efficacy with the expected outcome based on the models’ probabilities that were computed before the intervention.

L'infection tuberculeuse se définit par une multiplication bacillaire induisant une réponse immunitaire spécifique. La positivité d'un test immunitaire (intradermoréaction à la tuberculine [IDR] ou test in vitro mesurant la libération de l'interféron gamma) en est la marque

L'infection tuberculeuse latente est une infection au cours de laquelle la multiplication bacillaire est contrôlée efficacement par la réponse immunitaire spécifique : il n'y a ni signe radiologique ni signe clinique. La tuberculose-maladie est une infection au cours de laquelle la multiplication bacillaire se poursuit malgré la réponse immunitaire spécifique, aboutissant à des signes radiologiques, accompagnés ou non de signes cliniques. Le risque de progression immédiate de l'infection tuberculeuse vers la tuberculose-maladie est majoré chez les enfants âgés de moins de 5 ans (surtout ceux de moins de 2 ans), ainsi que chez les immunodéprimés.

Concernant l'enfant, il est estimé qu'environ 1 million d'enfants sont atteints de tuberculose chaque année dans le monde, occasionnant plus de 200 000 décès. Il est également estimé que, chaque année, 10 millions d'enfants deviennent orphelins à cause du décès d'un des deux parents par tuberculose

The text of each patient care report is parsed to extract 79 findings (such as abdominal pain, cough, and fever) that were deemed by experts to be relevant to the diagnosis of influenza and influenza-like illnesses. Thus, each report is converted into a set of 79 features. Each feature can take the values present (the corresponding finding is explicitly mentioned, e.g. “the patient is cyanotic.”), absent (the finding is denied, e.g. “the patient denies chest pain.”), or missing (the finding is not mentioned in the text). Four pre-coded features, age, respiratory panel ordered, laboratory result available, and laboratory positive influenza are then added to the text-based 79 findings. Thus, each report is converted to a set of 83 features.

• En France, il y a environ 5 000 nouveaux cas de tuberculose-maladie chaque année.
  L'incidence en 2015 était de 7,1/100 000.
  Plus du tiers des nouveaux cas sont déclarés en Ile-de-France. Moins de 100 souches bacillaires identifiées chaque année sont MDR.
  
  
• Les cas pédiatriques (< 15 ans) représentent environ 5 % des cas déclarés (autour de 250 cas annuels), la moitié de ces cas étant observée chez l'enfant de moins de 5 ans.
• Chaque année, 2 à 3 cas de méningite tuberculeuse sont déclarés chez l'enfant de moins de 5 ans.
• Depuis l'arrêt de l'obligation vaccinale par le BCG au niveau national, on observe une légère augmentation des cas de tuberculose-maladie chez les enfants non vaccinés.
  Cette augmentation reste toutefois bien inférieure aux simulations qui avaient précédé les modifications du calendrier vaccinal

A Bayesian network (G,P) by definition is a DAG G, and joint probability distribution P that together satisfy the Markov condition.

Enfin, certains enfants vont avoir un risque augmenté de progression immédiate vers la tuber- culose-maladie en cas d'infection :

• âge < 5 ans et surtout < 2 ans
• Immunodépression (quelque soit la cause)
• IRC avec hémodialyse

Ces facteurs sont cumulatifs.

Il est souvent proposé de considérer le risque d'infection comme significatif lorsque la durée de contact cumulée sur les 3 derniers mois est supérieure à 8 heures si le cas index est BAAR + et supérieure à 40 heures si le cas index est BAAR – et culture + .

Each case detection system is a Bayesian network that represents the conditional probability distribution of findings and disease state (flu, NI-ILI, or other). This distribution can provide the probability of that patient’s findings given their assumed disease state. That is, P(E(p,d)|flu), P(E(p,d)|NI-ILI), and P(E(p,d)|other) where E(p,d) denotes the findings for patient p on day d.

we start with the full text of ED patient care reports. We use NLP to extract 79 features from each report, add four additional pre-coded features (including the result of a laboratory test), to represent each patient as a set of 83 features. We then use a case detection system to produce three likelihoods (P(E(p,d)|flu),P(E(p,d)|NI-ILI), and P(E(p,d)|other)) for each patient.

Les premières approches concluantes ont été la découverte de gènes de susceptibilité aux infections graves, sur la voie IL-12/interféron γ. La vaccination par le BCG diminue le risque d'évolution vers la tuberculose-maladie et, sur- tout, le risque d'évolution vers une forme disséminée. Il n'est pas certain que le BCG prévienne l'infection elle-même (voir chapitre 43)

Étapes du dépistage (fig. 61.1) À la première évaluation, quel que soit l'âge de l'enfant :

Examen clinique complet

RxTho de face, facilement complétée par un profil si âge 5 ans (moins de 5 ans ?)

MODS includes three kinds of influenza models corresponding to no outbreak, one chain of infections, and two chains of infections

Chez l'enfant immunocompétent âgé de moins de 5 ans, une IDR à la tuberculine (Tubertest ® ) est également systématiquement réalisée lors de cette première évaluation.

Les règles d'interprétation de l'IDR dépendent de la vaccination par le BCG (tableau 61.1).

Les tests interféron gamma (IFN-γ) ne sont actuellement pas recommandés pour le dépistage des enfants d'âge < 5 ans (HAS, 2011).

En l'absence de critères d'infection, une nouvelle évaluation par IDR et radiographie de thorax sera réalisée 8 à 12 semaines après le dernier contact avec le cas index.
Durant cet intervalle, les enfants âgés de moins de 2 ans doivent bénéficier d'une prophylaxie, c'est-à-dire en pratique d'un traitement d'infection tuberculeuse latente

Chez l'enfant immunocompétent âgé de 5 ans ou plus, du fait du très faible risque de progression rapide vers la tuberculose-maladie, le test immunitaire n'est pas réalisé initialement si la radiographie de thorax est normale, mais seulement après un délai de 8 à 12 semaines après le dernier contact avec le cas index. Un test in vitro de libération d'IFN-γ (Quantiféron ® , SPOT-TB ® ) peut remplacer l'IDR. Tout test positif définit une infection tuberculeuse.

Chez l'enfant immunodéprimé, le risque de progression rapide vers la tuberculose-maladie est élevé. La stratégie de dépistage est donc superposable à celle réalisée chez l'enfant âgé de moins de 5 ans.

Les tests immunitaires ont souvent une sensibilité diminuée dans ces situations, mais doivent néanmoins être réalisés.

Une prophylaxie est indiquée pour tous ces enfants, entre les deux évaluations.

Toute radiographie anormale doit faire considérer le diagnostic de tuberculose-maladie, quel que soit le résultat des tests immunitaires.

Quel que soit l'âge de l'enfant, toute infection tuberculeuse latente (ITL) à bacille supposé sensible doit être traitée

Généralités Le diagnostic de tuberculose-maladie peut être difficile chez l'enfant, particulièrement chez le nourrisson. La tuberculose-maladie de l'enfant étant le plus souvent pauvre en bacilles, la preuve microbiologique fait souvent défaut, contrairement à la tuberculose de l'adulte. Le diagnostic est donc le plus souvent posé sur un faisceau d'arguments intégrant la notion de contage, la présence de signes cliniques, une réponse immunitaire spécifique positive (IDR ou test interféron gamma), et des anomalies radiologiques évocatrices

Lorsque des symptômes sont présents, ils sont souvent peu spécifiques, mais attirent l'atten- tion par leur installation progressive et leur caractère traînant : t VOF JOGFDUJPO CSPODIPQVMNPOBJSF QFSTJTUBOUF SÏTJTUBOUF BVY BOUJCJPUJRVFT VTVFMT t VOF DBTTVSF QPOEÏSBMF JOFYQMJRVÏF EBOT VO DPOUFYUF Ë SJTRVF t VO ÏUBU TVCGÏCSJMF QSPMPOHÏ TVSUPVU TJ BTTPDJÏ Ë EFT TVFVST OPDUVSOFT t VOF BTUIÏOJF BWFD MÏUIBSHJF PV CBJTTF EhBDUJWJUÏ JOFYQMJRVÏFT t VO BTQFDU QTFVEP TFQUJRVF BWFD IÏQBUPTQMÏOPNÏHBMJF QBSGPJT PCTFSWÏ DIF[ MF OPVSSJTTPO âgé de moins de 3 mois

L'examen microscopique est positif chez moins de 20 % des enfants avec une tuberculose- maladie. La culture est positive dans moins de 50 % des cas. Malgré cette faible rentabilité, les recherches microbiologiques sont systématiques devant toute suspicion de tuberculose-maladie. Leur positivité imposera un dépistage autour de l'enfant

Imagerie thoracique

• La radiographie de thorax peut être d'emblée très évocatrice, en montrant :
  • Des adénopathies latérotrachéales droites
  • Médiastinales et hilaires, typiques de la tuberculose de l'enfant (voir fig. 60.5 au chapitre 60).
    • Ces adénopathies peuvent comprimer les voies aériennes adjacentes avec éventuellement atélectasie ou emphysème obstructif.
      
  • Des opacités parenchymateuses alvéolaires sont également fréquentes.
  • Le classique complexe primaire, associant nodule parenchymateux d'un sommet et adénopathie satellite, est en fait rarement objectivé.
  • La présence de cavernes est rare chez l'enfant (sauf chez l'adolescent)

Le scanner thoracique avec injection de produit de contraste permet de préciser les aspects radiologiques. Les adénopathies tuberculeuses ont typiquement un centre hypodense (nécrose) et une périphérie discrètement rehaussée lors de l'injection de produit de contraste (aspect toutefois inconstant chez l'enfant)

Endoscopie bronchique

• Elle est nécessaire pour objectiver l'atteinte endobronchique, et est réalisée dès que le scanner suggère une compression des voies aériennes.
  
  
• Elle permet la mise en évidence de compressions extrinsèques par les adénopathies, les réactions inflammatoires de la paroi bronchique sous forme de granulome, et d'éventuelle fistulisation ganglionnaire avec irruption de caséum.
  
  
• Les prélèvements endobronchiques, ou le lavage bronchoalvéolaire, n'ont pas de meilleur rendement microbiologique chez l'enfant que trois tubages gastriques consécutifs. L'endoscopie bronchique n'est donc pas réalisée à but uniquement microbiologique

Traitements médicamenteux 1. Contage et infection tuberculeuse latente Une ITL de l'enfant doit être traitée par une bithérapie pendant 3 mois : t JTPOJB[JEF t SJGBNQJDJOF Chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou les immunodéprimés exposés mais sans critère ini- tial d'infection, cette même bithérapie est proposée à titre prophylactique, jusqu'à la deuxième évaluation, 8 à 12 semaines après le dernier contact. Le traitement doit être administré en une prise unique le matin à jeun. La dose des antituberculeux est à adapter au poids de l'enfant, n'autorisant que rarement l'utilisation des formulations combinées (possible chez l'adolescent)

Tuberculose-maladie Une tuberculose-maladie non compliquée de l'enfant doit être traitée par : t VOF USJUIÏSBQJF QFOEBOU øNPJTø JTPOJB[JEF SJGBNQJDJOF QZSB[JOBNJEF t TVJWJF EhVOF CJUIÏSBQJF QFOEBOU øNPJTø JTPOJB[JEF SJGBNQJDJOF La prescription d'éthambutol pendant les deux premiers mois n'est pas systématique chez l'enfant, et est réservée aux formes riches en bacilles, en cas de suspicion de BK résistant à l'INH, ou de tuberculose disséminée. L'utilisation d'une corticothérapie pendant les premières semaines est réservée aux diminu- tions du calibre bronchique de plus de 50 % et aux localisations méningées ou péricardiques.

Les parents sont informés des éventuels signes de toxicité devant faire consulter en urgence : douleurs abdominales, vomissements, ictère. L'apparition de ces signes impose l'arrêt du trai- tement et la réalisation urgente d'un dosage de transaminases. L'ITL chez l'enfant < 15 ans est une maladie à déclaration obligatoire à l'ARS

Tuberculose-maladie La fréquence du suivi clinique et radiologique doit être adaptée au tableau initial. Il peut être bimensuel initialement lorsque le risque de compression bronchique est important. Du fait de l'adjonction du pyrazinamide, la surveillance biologique des transaminases toutes les 2 semaines est impérative

L'éviction de collectivité est obligatoire jusqu'à présentation d'un certificat médical de non- contagiosité.

Anatomie

Le sein est constitué de glande mammaire (elle-même composée de 15 à 20 compartiments séparés par du tissu graisseux) et de tissu de soutien contenant des vaisseaux (sanguins et lymphatiques), des fibres et de la graisse ; les proportions de ces deux composants varient en fonction de facteurs individuels et de l'âge.

Le drainage lymphatique du sein se fait vers trois sites principaux : les nœuds lymphatiques du creux axillaire (les plus importants), les nœuds sus et sous-claviculaires, les nœuds de la chaîne mammaire interne.

Épidémiologie (données de l'INCa) :

• Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme, devant le cancer colorectal et le cancer du poumon.
• Son incidence augmente avec la généralisation du dépistage et le vieillissement de la population. En 2017, on estimait le nombre de nouveaux cas de cancers du sein en France métropolitaine à environ 59 000 et le nombre de décès à environ 11900.
• Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme.
• Dans plus de 8 cas sur 10, il touche des femmes âgées de 50 ans et plus.
• Dans plus de 99 % des cas, le cancer du sein touche les femmes mais il peut aussi concerner les hommes (chez qui une mutation constitutionnelle délétère doit être évoquée).
• Son dépistage à un stade précoce permet un pronostic plus favorable avec un taux de survie nette standardisée sur l'âge à 5 ans de 87 % et à 10 ans de 76 %.
• Le taux de mortalité a diminué de 1,5 % par an en moyenne entre 2005 et 2012.
• Cependant, il reste la 1ère cause de décès par cancer chez la femme devant le cancer du poumon

Interrogatoire

Il recueille :

• Les facteurs de risque de cancer du sein :
  • âge,
  • poids, taille, indice de masse corporelle (IMC) élevé ou s'élevant lors de la ménopause
  • antécédents gynéco-obstétricaux (facteurs d'exposition aux œstrogènes) :
    • ménarches précoces (< 12 ans)
    • ménopause tardive (> 55 ans)
    • âge tardif lors de la 1ère grossesse (> 30 ans)
    • allaitement artificiel
    • nulliparité
    • exposition aux traitements hormonaux (contraception œstroprogestative et traitement hormonal de la ménopause)
      
  • antécédents personnels de cancer du sein ou de mastopathie à risque (ex. : mastopathie fibrokystique avec présence d'atypies – hyperplasie atypique)
  • antécédents familiaux de cancer du sein, des ovaires, du côlon, de l'endomètre, avec connaissance éventuelle d'une prédisposition génétique (BRCA1, BRCA2, PALB2)

Inspection

Elle recherche :

• une augmentation du volume mammaire
• l'existence ou non de signes cutanés : rougeur localisée ou étendue à l'ensemble du sein, œdème cutané (aspect de peau d'orange ; fig. 20.3), ulcération
• un bombement (principalement dans le quadrant supéro-interne)
• une rétraction (à rechercher grâce à un éclairage à jour frisant) de la peau (fig. 20.4) ou de la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM) (fig. 20.5), examen réalisé les bras pendants puis relevés
• aspect de maladie de Paget au niveau de la plaque aréolo-mamelonnaire (fig. 20.6)

Palpation

• Elle est effectuée mains à plat, par une pression douce par mouvements rotatifs faisant rouler la glande sur le grill costal, quadrant par quadrant, en insistant sur le quadrant supéroexterne (environ 60 % des cancers se localisent dans ce quadrant ou à la jonction des quadrants adjacents) et évalue :
  • La localisation (quadrant)
  • La taille (en mm)
  • La consistance et la sensibilité
  • La netteté des contours
  • La mobilité par rapport à la peau (par le pincement de la peau en regard de la tumeur, à la recherche d'une adhérence voire d'un envahissement) et aux plans profonds par la manœuvre de Tillaux (adduction contrariée du bras, permettant la contraction du muscle grand pectoral), uniquement pour les tumeurs situées en regard du muscle grand pectoral

• La pression mamelonnaire à la recherche d'un écoulement, qui peut être considéré comme :
  • Suspect s'il est d'apparition récente, spontané, unilatéral, unicanalaire, de couleur claire (translucide), jaune (séreux), rouge (sanglant) ou noir.
  • Non suspect s'il est ancien et intermittent, provoqué, bilatéral, pluricanalaire, de couleur blanche (aspect lactescent, crémeux), marron ou verdâtre

Examen des aires lymphonodales

Il étudie :

• Les aires axillaires et sus-claviculaires (examen bilatéral et comparatif) ; les aires mammaires internes ne sont pas accessibles à l'examen clinique
• Les signes d'envahissement : appréciés sur le volume, la consistance et la mobilité des adénopathies

Mammographie :

• C'est l'examen réalisé en 1ère intention, sauf chez les femmes très jeunes (âge < 30 ans)
• Elle doit être réalisée de préférence en 1ère partie du cycle
• Elle peut être réalisée dans le cadre du dépistage (mammographie de dépistage comportant 2 incidences systématiques : craniocaudale [face] et médiolatérale oblique [oblique externe]) ou en présence de symptômes (mammographie de diagnostic comportant au minimum 3 incidences : face, profil strict et profil axillaire)

La mammographie de dépistage a pour objectif de mettre en évidence des cancers de petite taille, à un stade précoce, avant l'apparition de symptômes.

Cet examen peut être réalisé :

• Soit dans le cadre du programme national de dépistage organisé du cancer du sein destiné aux femmes âgées de 50 à 74 ans, tous les 2 ans.
  • Une 2 e lecture est systématiquement réalisée pour tous les bilans mammographiques jugés normaux en 1ère lecture.
  • En cas de discordance entre ces deux lectures, une 3ème lecture est organisée avec un radiologue expert
    
    
• Soit à titre individuel, notamment lorsqu'une femme présente des facteurs de risque particuliers (antécédents personnels et/ou familiaux notamment)

Devant la présence d'anomalies, des incidences complémentaires seront réalisées :

• Médio-latérale (profil), clichés localisés, localisés agrandis, etc.
• Dans ces situations, le recours à la tomosynthèse est très utile.
• Les critères de qualité sont importants, surtout pour l'incidence oblique : visualisation du sillon sous-mammaire et du muscle grand pectoral

La mammographie permet de guider les biopsies ou le repérage de lésions non palpables : en cas d'images ACR 4 ou ACR 5 (cf. fig. 20.7 et 20.8), des prélèvements par biopsie percutanée sont nécessaires

Échographie

Échographie du sein :

• Elle peut être réalisée à n'importe quel moment du cycle.
  
  
• Elle est effectuée en complément de la mammographie, mais parfois il s'agit du seul examen (femmes très jeunes d'âge < 30 ans)
• Elle présente un grand intérêt pour les femmes ayant des seins denses +++ et chez la femme enceinte (évite les risques d'irradiation)
  
  
• Elle est plus performante que la mammographie pour déterminer la taille de la tumeur et analyser sa structure interne

Échographie axillaire

• Elle est réalisée en cas d'adénopathie cliniquement suspecte (recommandation INCa 2012).
  
  
• Cette exploration fait aujourd'hui partie du bilan systématique préopératoire d'un cancer du sein.
  Elle permet d'effectuer des prélèvements échoguidés cytologiques et anatomopathologiques.
  
  
• Cet examen a donc un intérêt thérapeutique en cas de positivité de la ponction lymphonodale.
  Il permet d'éviter la pratique du nœud lymphatique sentinelle pour proposer un curage axillaire d'emblée.

IRM mammaire (fig. 20.10) :

• Il s'agit d'un examen de 2 ème intention, très sensible (> 90 %) mais peu spécifique (70 à 85 %), en particulier chez la femme jeune.
  
  
• L'IRM est réalisée de préférence en 1ère partie du cycle, uniquement dans certaines indications :
  • Bilan complémentaire lorsque l'imagerie standard (mammographie ou échographie) ne permet pas de conclure avec certitude à l'absence de malignité
  • Adénopathie métastatique d'un cancer du sein et bilan sénologique normal
  • Bilan d'extension dans le cadre d'un carcinome lobulaire invasif (volontiers multifocal et bilatéral)
  • Recherche d'une récidive locale après traitement conservateur (aide au diagnostic avec un foyer de cytostéatonécrose)
    
  • Surveillance des patientes sous chimiothérapie néoadjuvante
  • Patiente mutée BRCA1, BRCA2 ou à haut risque génétique familial (couplée à la mammographie et à l'échographie dans le cadre de la surveillance annuelle)
  • Suspicion (clinique et/ou échographique) de rupture prothétique en cas de reconstruction mammaire par prothèse

Prélèvements biopsiques percutanés :

À type de microbiopsies (masse palpable) ou macrobiopsies (foyers de microcalcifications), elles sont réalisées quasi systématiquement en préopératoire, réduisant ainsi la place de l'examen extemporané peropératoire et permettant de définir avec la patiente une conduite à tenir avant l'intervention

Le guidage des microbiopsies se fait le plus souvent sous échographie (masse échographique) et celui des macrobiopsies le plus souvent sous stéréotaxie (foyer de microcalcifications mammographique)

En revanche, la cytologie d'un écoulement mamelonnaire peut être utile en cas d'écoulement suspect (sanglant +++).

Prise en charge d'un cancer du sein

• Le cancer du sein est un cancer le plus souvent hormonodépendant.
• Deux types de cancers infiltrants sont distingués selon le siège initial des lésions :
  • Canalaire (ou carcinome non spécifique) : 90 % des cancers
    
    
  • Lobulaire : 10 % des cancers particuliers dans leur forme commune par leur bon histopronostic et par le manque de cohésion des cellules qui infiltrent les tissus « en file indienne » (du fait de la perte de la e-cadhérine qui permet aux cellules de s'agréger les unes aux autres).
    
    
  • Il existe de même deux types de cancer du sein non infiltrants, beaucoup moins fréquents : les carcinomes canalaires in situ ou intracanalaires (fig. 20.12), et les très rares carcinomes lobulaires in situ (LIN 3)

L'apparition d'un nodule du sein chez une femme ménopausée témoigne d'un cancer du sein jusqu'à preuve du contraire.

La taille tumorale reste un des principaux facteurs pronostiques.

Enfin, n'oublions pas que les cancers du sein et de l'endomètre surviennent volontiers sur les mêmes terrains et que les mutations BRCA sont responsables aussi de lésions ovariennes ou péritonéales, c'est dire que l'examen gynécologique doit être réalisé systématiquement chez ces patientes

Bilan sénologique (mammographie/échographie) :

• Image suspecte classée ACR 4 ou 5 :
  • À la mammographie, il s'agit d'une masse dense spiculée (fig. 20.13), d'une rupture architecturale (fig. 20.14), de microcalcifications regroupées, plus ou moins branchées, et semblant suivre un galactophore.
    
    
  • À l'échographie mammaire, on retrouve un nodule hypoéchogène, irrégulier, de grand axe perpendiculaire à la peau pouvant être associé à un cône d'ombre postérieur.
    
    
  • L'échographie du creux axillaire, en cas d'adénopathies axillaires suspectes cliniquement, retrouve des nœuds lymphatiques axillaires augmentés de taille

Donner des facteurs pronostiques (uniquement pour les carcinomes infiltrants) :

• Grade histologique de Scarff Bloom Richardson reposant sur :
  • la différenciation tumorale
  • les atypies cellulaires
  • le compte des mitoses
    
    
• Emboles vasculaires (présence/absence)
• Marqueurs de prolifération : Ki 67, cytométrie de flux (phase S) ; la place du Ki 67 est controversée
• Récepteurs hormonaux (RH) à l'œstrogène et à la progestérone (positifs/négatifs)
  • HER2 (0, +, ++, +++) : seul HER2 +++ est considéré comme positif
    
    
• Envahissement lymphonodal

Au total :

Les facteurs de mauvais pronostic faisant poser l'indication d'une chimiothérapie sont :

• L'âge < 35 ans, la taille de la lésion ≥ pT2 cm
• L'envahissement lymphonodal (discussion au cas par cas)
• Les récepteurs hormonaux négatifs
• La sur expression HER2 (à 3 +)
• La présence d'emboles vasculaires.

Les facteurs prédictifs de réponse au traitement sont :

• Les RH qui prédisent l'efficacité de l'hormonothérapie en cas de positivité
• La surexpression HER2 à 3 + qui prédit l'efficacité du trastuzumab (Herceptin®)

Pour information

En regroupant plusieurs de ces facteurs, on distingue actuellement 4 grands groupes de tumeurs (classification moléculaire) :

• Tumeurs luminales A (RE et/ou RP positifs, HER2 négatif)
• Tumeurs luminales B (RE ou RP positif, HER2 positif)
• Tumeurs triples négatives (RE, RP et HER2 négatifs)
• Tumeurs HER2 positives (RE et RP négatifs, HER2 positif)

En parallèle de la prise en charge médicale, les patientes bénéficient d'un accompagnement par une infirmière (infirmière d'annonce) et un(e) psychologue.

L'ensemble des soins, examens, transports, etc. est pris en charge à 100 % par la sécurité Sociale