on 21-Mar-2020 (Sat)

Elle est arbitrairement définie par l'absence de cycle menstruel chez la fille après l'âge de 16 ans avec ou sans développement pubertaire (aménorrhée primaire) ou par son interruption chez une femme préalablement réglée (aménorrhée secondaire)

L'absence de règles est physiologique pendant la grossesse, la lactation et la ménopause

Toute interrup- tion du cycle menstruel au-delà d'un mois, même après arrêt d'une contraception orale, est anormale et justifie une enquête étiologique

L'aménorrhée peut être précédée d'irrégularités menstruelles (oligo-/spanioménorrhée) dont la valeur sémiologique est similaire et l'enquête étiologique identique

Examen gynécologique

Il a pour but de visualiser le degré de pilosité. Dans certains cas, il peut évaluer la perméabilité et la trophicité du vagin et du col. Il sera complété par une échographie pelvienne de bonne qualité ou une IRM pelvienne qui précisera la présence, la taille et la position des gonades et l'existence ou non d'un utérus (avec la taille et l'aspect pré- ou post-pubère)

Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congé nitaux et le syndrome de Kallmann sont une cause d'aménorrhée primaire avec gonadotrophines basses. Ces maladies se révèlent dans moins de 30 % des cas par une absence complète de déve- loppement pubertaire ; en revanche, l'aménorrhée primaire est quasi constante

Dans les syndromes de Kallmann, l'hypo- gonadisme résulte d'une anomalie de la migration des neurones à GnRH de la placode olfactive vers le noyau arqué pendant la vie embryonnaire, qui ne sont pas en position anatomique permettant une stimulation des gonadotrophines hypophysaires LH et FSH (anomalie de migration due notamment à la mutation du gène KAL1 codant l'anosmine). À l'IRM, les bulbes olfactifs sont absents ou hypoplasiques

L'absence d'utérus, souvent associée à un vagin borgne, orientera vers un syndrome de Rokitanski ou un trouble de l'hormonosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes (syn- drome d'insensibilité aux androgènes). Dans ce dernier cas, le caryotype révèle une for- mule 46,XY

Aménorrhée secondaire

Les aménorrhées secondaires sont le plus souvent le résultat d'une pathologie acquise après la puberté (figure 3.1). Cependant, une anomalie génétique est toujours possible, surtout si l'aménorrhée a été précé- dée d'irrégularités menstruelles depuis la puberté, parfois malencontreusement masquées par un traitement œstroprogestatif administré « pour régulariser les règles »

des bouffées de chaleur, inconstantes, qui feront suspecter une insuffisance ovarienne

Les signes d'hyperandrogénie (séborrhée, acné, hirsutisme) peuvent accompagner une amé- norrhée. Ils orientent vers certaines causes, en particulier le syndrome des ovaires polykys- tiques ou un déficit en 21-hydroxylase et, plus rarement, un syndrome de Cushing

Une galactorrhée doit être recherchée mais, en pratique, ce signe clinique est d'une sensibilité et d'une spécificité insuffisantes : même en son absence un dosage de prolactine sera réalisé

Dosages hormonaux de première intention (+++) Les premiers examens complémentaires auront pour but :

• d'écarter une grossesse méconnue : hCG ;

• puis de rechercher les causes les plus fréquentes (figure 3.4), par dosages de prolactine, E2, FSH, LH ± testostérone totale :

Hyperprolactinémie :
– prolactinémie élevée ;
– œstradiol (E2) bas ;
– LH basse ;
– FSH basse ou « normale » ;

Syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPK) :
– E2 comme dans un début de phase folliculaire : par exemple, E2 entre 30 et 70 pg/ml (valeurs seulement indicatives) ;
– LH normale ou augmentée ;
– FSH un peu basse ou normale ;
– testostérone totale normale ou un peu augmentée ;

Déficit gonadotrope :
– E2 bas ;
– concentrations de LH et de FSH basses ou non élevées (c'est-à-dire « dans les normes » mais non cycliques, inadaptées)

Insuffisance ovarienne :
– E2 bas ;
– concentrations élevées de LH et surtout de FSH (FSH >> LH).

Ces pathologies reconnaissables par leur profil hormonal représentent la grande majorité des causes d'aménorrhée secondaire (figure 3.4) (+++)

Aménorrhée d'origine hypothalamique avec prolactine normale

La cause la plus fréquente d'aménorrhée hypothalamique est l'aménorrhée hypothala- mique fonctionnelle secondaire à une restriction calorique associée ou non à une activité physique intense (+++) : incapacité de l'hypothalamus à libérer la GnRH avec une pulsatilité de fréquence et d'amplitude compatibles avec la physiologie de la reproduction

Fonctionnelle

Dans les cas extrêmes, des pertes de poids importantes (moins de 66 % du poids idéal ou IMC < 16 kg/m 2 ) sont associées à un déficit gonadotrope profond. C'est le cas de l'anorexie mentale

Fonctionnelle

Une IRM de la région hypothalamo-hypophysaire est utile pour écarter une éventuelle tumeur ou infiltration. Le diagnostic d'aménorrhée hypothalamique fonctionnelle doit être établi après avoir éliminé une cause organique

Atteintes organiques de l'hypothalamus

Elles dominent les préoccupations diagnostiques et une IRM doit être réalisée devant toute aménorrhée hypothalamique, même en l'absence de stigmates cliniques ou biologiques d'at- teinte des autres fonctions antéhypophysaires ou posthypophysaires. La radiothérapie encéphalique ou de la base du crâne entraîne également une atteinte hypothalamique. Les tumeurs en cause sont essentiellement les craniopharyngiomes (+++). Les processus infiltratifs les plus fréquentes sont la sarcoïdose, les infundibulo-hypophysites et l'histiocytose

Aménorrhée hypothalamo-hypophysaire secondaire à une hyperprolactinémie (+++)

Cette cause est également traitée dans le chapitre consacré aux adénomes hypophysaires (cf. chapitre 15, Item 242 – Adénome hypophysaire). Sur le plan diagnostique, il faut simplement insister sur le fait qu'elles sont responsables de près de 20 % des aménorrhées par déficit gonadotrope, il s'agit donc d'une cause majeure d'aménorrhée, qu'elle soit accompagnée de galactorrhée ou non

Bien que les causes d'hyperprolactinémies se situent fréquemment à l'étage hypophysaire, l'effet antigonadotrope de la prolactine s'exerce de façon prédominante, sinon exclusive, au niveau hypothalamique par diminution de la sécrétion hypothalamique de GnRH

Aménorrhées par déficits gonadotropes d'origine hypophysaire

En fait, une grande majorité des aménorrhées par déficit gonadotrope du post-partum est due à une atteinte auto-immune de l'hypophyse. Ces hypophysites lymphocytaires (++) peuvent, comme la nécrose hypophysaire, se révéler par une absence de montée laiteuse et une aménorrhée du post-partum, mais il manque la notion étiologique d'accouchement hémorragique

L'IRM hypophysaire permet de suspecter le diagnostic en montrant une grosse hypophyse en hypersignal spontané, parfois d'allure pseudotumorale (figure 3.6), ou, inversement, une selle turcique vide. De même, l'existence d'une insuffisance antéhypophysaire dissociée est en faveur de ce diagnostic

Insuffisances ovariennes primitives

Les insuffisances ovariennes primitives regroupent différentes affections ovariennes ayant comme dénominateur commun une atteinte de la folliculogenèse. La signature biologique constante est l'élévation de la FSH, ce qui correspond donc à un hypogonadisme hypergo- nadotrope. Si l'épuisement du capital folliculaire se complète avant l'âge de la puberté, la présentation clinique sera celle d'une absence complète de développement mammaire avec une aménorrhée primaire.

Devant toute insuffisance ovarienne primitive ne pouvant être expliquée par une atteinte chirur- gicale, une chimiothérapie ou une radiothérapie, il est nécessaire de rechercher en premier lieu une anomalie du caryotype (syndrome de Turner et autres anomalies caryotypiques associées à une insuffisance ovarienne primitive), une anomalie du gène FMR1 (Fragile X Mental Retar- dation), responsable du syndrome de l'X fragile (cf. encadré), et une atteinte auto-immune

fragile Insuffisance ovarienne prématurée (IOP), pré- mutation du gène FMR1 et risque de retard mental lié au syndrome de l'X fragile Une cause fréquente et mal connue d'insuffisance ovarienne primitive (IOP) est la pré-mutation X fra- gile. Le diagnostic de cette cause d'IOP est essentiel étant donné les risques potentiels pour la descen- dance, en particulier de sexe masculin

Relation entre insuffisance ovarienne prématurée (IOP) et X fragile Il existe une relation entre la survenue d'une IOP et la présence de la pré-mutation X fragile. La préva- lence de la pré-mutation est de 0,8 à 7,5 % chez les femmes présentant une IOP sporadique et de 13 % chez celles ayant une forme familiale (+++). La recherche de pré-mutation de FMR1 chez toute femme avec IOP de moins de 40 ans doit donc être systématique.

Aménorrhées secondaires associées à une hyperandrogénie

Dans l'immense majorité des cas, il s'agit d'un syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPK) (+++). Ces anovulations se caractérisent par l'absence de pic cyclique de LH et de sécrétion de pro- gestérone. La sécrétion d'œstradiol persiste mais elle est alors non cyclique, contrairement à une femme normale. La clinique est dominée par les anomalies du cycle menstruel : aménorrhée, spanioménorrhée depuis les premières règles, ces troubles peuvent alterner chez une même patiente. Ces troubles du cycle menstruel découlent directement de l'absence de transformation cyclique de l'endomètre hyperplasique en endomètre sécrétoire, apte à la nidation

Anovulations chroniques avec signes d'hyperandrogénie : syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (+++) Par sa fréquence (5 à 10 % des femmes en âge de procréer), cette maladie constitue une cause majeure d'anovulation

Rarement, il existe un acanthosis nigricans, qui témoigne d'une résistance à l'insuline importante — ce signe clinique est péjoratif au plan du pronostic métabolique (risque de dia- bète gestationnel et de diabète de type 2

D'après les critères de Rotterdam établis en 2002, sont en faveur d'un SOPK les éléments suivants (+++) :

• deux des éléments sur les trois ci-dessous, suffisants pour établir le diagnostic (+++) :
1. hyperandrogénie clinique : séborrhée, acné, hirsutisme, ou hyperandrogénie biologique (testostérone circulante élevée) ;
2. oligo-/anovulation chronique ;
3. hypertrophie ovarienne à l'échographie (volume supérieur à 10 ml), multifolliculaire (classiquement, d'après le consensus de Rotterdam, le seuil en faveur du SOPK est de plus de 20 follicules par ovaire : CFA > 20/ovaire — avec les nouveaux appareils d'échographie)

après exclusion (+++) d'autres causes plus rares d'hyperandrogénie (bloc en 21-hydroxylase modéré dit « non classique » ou « à révélation tardive », tumeur de l'ovaire sécrétant des androgènes, syndrome de Cushing) et d'anovulations secondaires (notamment à une hyperprolactinémie).

Aménorrhées d'origine tumorale ovarienne

Toute hyperandrogénie sévère peut être responsable d'une aménorrhée. Lorsque l'origine est tumorale, il existe souvent en plus de l'hirsutisme des signes de virilisation importants, d'apparition récente : hypertrophie clitoridienne et des masses musculaires, alopé- cie androgénétique et changement du timbre de la voix qui devient plus grave. Si la concentration plasmatique de testostérone dépasse 2 à 3 fois la concentration normale, il faut réaliser impérativement une imagerie ovarienne pour détecter une tumeur sécrétant des androgènes.

Aménorrhées par pathologie de la surrénale

Le syndrome de Cushing, quelle que soit sa cause, est une étiologie classique d'aménor- rhée, qui peut être associée à une hyperandrogénie

Deficit en 21 alpha hydroxylase

Ce diagnostic sera envisagé d'autant plus que le taux basal prélevé le matin (à distance d'un traitement par les corticoïdes) de 17-hydroxyprogestérone dans le sérum est supérieur à 10 ng/ml. Le diagnostic sera confirmé au plan génétique par le séquençage du gène codant la 21-hydroxylase (CYP21A2), ce qui est essentiel pour le conseil génétique de cette maladie

Les formes à révélation tardive de déficits en 21-hydroxylase sont le principal diagnostic différentiel du SOPK

Le principal problème diagnostique est de faire la différence entre une agénésie müllérienne isolée (avec caryotype 46,XX) et des anomalies sévères de la biosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes (avec caryotype 46,XY)

Chez toute femme normale, après la puberté, avant la ménopause et en dehors de la grossesse, les règles doivent être régulières. C'est-à-dire qu'elles doivent survenir tous les 28 jours en moyenne (la normale est entre 26 et 31 jours)

Histoire naturelle

La carcinogenèse rénale est variable en fonction des types histologiques.
Dans le type histologique le plus fréquent (carcinome rénal à cellules claires), les principales voies métaboliques impliquées sont :
• l'inactivation du gène VHL induisant la stimulation d'une néoangiogenèse tumorale ;
• la survenue d'un shift métabolique se traduisant par le métabolisme préférentiel du glucose en lactate indépendamment de la disponibilité en oxygène.

Au moment du diagnostic, environ 10 à 40 % des cancers rénaux sont d'emblée métastatiques et environ 10 à 30 % le deviendront après néphrectomie pour un stade localisé.

Les principaux sites métastatiques sont : le poumon, le foie, les os, les surrénales, le cerveau.

Les tumeurs malignes du rein ont cependant la particularité de pouvoir métastaser dans n'importe quel organe et même plusieurs années après le diagnostic. L'autre particularité du cancer du rein est sa capacité à s'étendre dans le système veineux cave à partir de la veine rénale

Tumeur localisée

Petite tumeur du rein On parle de petite tumeur du rein en cas de tumeur tissulaire, isolée, de moins de 4 cm (fig. 16.7). C'est une situation fréquente. Les petites tumeurs sont le plus souvent découvertes de façon fortuite. La TDM thoracique, abdominale et pelvienne est suffisante pour le bilan d'extension. Il n'y a en général pas d'anomalie biologique associée. Les petites tumeurs du rein sont malignes dans 80 % des cas et bénignes dans 20 % des cas. Les examens d'imagerie ne sont pas suffisamment performants pour statuer sur la nature bénigne ou maligne sauf en cas de plage de densité graisseuse qui doit faire évoquer un angiomyolipome.

La biopsie percutanée peut être proposée pour confirmer le diagnostic avant de proposer un traitement dans les situations difficiles (patients avec lourdes comorbidités, rein unique, tumeurs bilatérales, tumeur dont l'exérèse chirurgicale est à risque de par sa localisation dans le rein)

Tumeurs de plus de 6 cm

Le traitement de référence des volumineuses tumeurs du rein est la néphrectomie élargie.

La surrénale homolatérale est conservée sauf en cas d'envahissement sur l'imagerie préopératoire

Surveillance après néphrectomie

Actuellement, aucun traitement adjuvant (thérapie ciblée, immunothérapie ou radiothérapie) n'est recommandé après néphrectomie pour une tumeur localisée.

Il est proposé un suivi clinique, biologique (créatinémie plasmatique) et d'imagerie (scanner thoracique, abdominal et pelvien) dont la fréquence dépend de l'agressivité histologique et du stade de la tumeur

tions and help them say “No” to additional projects so that they can fully focus on delivering great re- sults for the projects at hand.

What changes do you want to see in the person? • What are your expectations of the relationship? • How are you going to respond if the person react negatively?

Nora Jasman has been in the service industry for the last 16 years and has a degree in Sociology from the pres- tigious National University of Singa- pore. She has a keen eye for human relations and is committed to making the world a friendlier place. Watch

Développement pubertaire

Il précisera le développement pubertaire complètement absent ou quasi « normal » avec un développement mammaire qui est fonction de la sécrétion ovarienne d'œstradiol. Ce dévelop- pement s'apprécie selon les stades de Tanner

L'exploration hormonale de première intention comprend le dosage de l'œstradiol, de la FSH et de la LH. En cas de gonadotrophines basses, après avoir éliminé une tumeur hypothalamo- hypophysaire et une dénutrition, on recherchera une anosmie et d'autres signes évoquant le syndrome de Kallmann

En cas de gonadotrophines hautes, la petite taille et le syndrome malformatif (inconstant) feront évoquer un syndrome de Turner dont le diagnostic sera confirmé par la réalisation d'un caryotype (formule 45,X ou mosaïque 45,X/46,XX)

L'existence d'un hypogonadisme hypogonadotro- phique congénital ou d'un syndrome de Kallmann chez une femme consultant pour aménorrhée pri- maire impose une enquête et un conseil génétique rigoureux car les formes autosomiques dominantes pouvant être transmises à la descendance sont fréquentes.

La mise en route d'un traitement œstroprogestatif, sans enquête étiologique préalable, chez une adoles- cente ou une femme consultant pour aménorrhée est une erreur car elle amène à méconnaître des diag- nostics parfois graves (+++)

certaines prises médicamenteuses (antidopaminergiques élevant la prolactine, comme par exemple des antinauséeux, des neuroleptiques ; macroprogestatifs, entraînant une aménorrhée par atrophie de l'endomètre), une corticothérapie ou des traitements inhibant la commande hypothalamo-hypophysaire (chirurgie de la région hypothalamo-hypohysaire, radiothérapie), des traitements gonadotoxiques (radiothérapie, chimiothérapie +++, chirurgie ovarienne)

Le test aux progestatifs est classique mais n'a pas beaucoup d'intérêt dans la démarche étio- logique ; il a pour but d'apprécier la sécrétion ovarienne d'œstradiol d'une femme en amé- norrhée. Il consiste en l'administration d'un progestatif pendant 10 jours. Ce test, qui rend compte de l'imprégnation par les œstrogènes de l'endomètre, est dit positif si surviennent des règles dans les 5 jours suivant l'arrêt du progestatif.

Le test aux progesta- tifs est négatif en cas de carence œstrogénique profonde et ancienne ou de grossesse

Fonctionnelle

Le tableau le plus fréquent d'aménorrhée hypothalamique fonctionnelle, plus difficile à diag- nostiquer, est observé chez des femmes jeunes apparemment de poids normal consultant pour un arrêt des règles mais dont les apports nutritionnels, en particulier en lipides, sont insuffisants par rapport à leur dépense énergétique. Ces patientes ont une diminution signi- ficative de leur masse grasse qui participe probablement à la genèse du déficit gonadotrope fonctionnel.

Sur le plan clinique, l'histoire est caractéristique si elle associe, depuis la puberté, des irrégula- rités menstruelles suivies d'aménorrhée avec acné et hirsutisme (figure 3.7) ; le surpoids est présent dans près de 50 % des cas. L'insulinorésistance est présente dans environ 50 % des cas.

Les hyperandrogénies surrénaliennes d'origine tumorale responsables d'aménorrhée s'accom- pagnent très souvent d'une virilisation d'évolution rapide, avec ou sans hypercortisolisme. Une fois évoqué, le diagnostic de tumeur de la surrénale sera facilement confirmé par un scanner des surrénales car ces tumeurs sont dans la majorité des cas volumineuses. Finalement, un déficit enzymatique de la surrénale en 21-hydroxylase modéré peut se dévoi- ler par une aménorrhée ou une oligo-/spanioménorrhée accompagnée, comme le SOPK, de signes d'hyperandrogénie

Les aménorrhées secondaires d'origine utérine sont la conséquence de synéchies utérines secondaires à des gestes traumatiques sur l'utérus (curetages répétés, IVG, chirurgie pour myomes ou césarienne). Plus rarement en France, il peut s'agir d'une tuberculose utérine

• En dehors de la grossesse, de la lactation et de la ménopause, l'aménorrhée est toujours pathologique. Elle doit faire consulter un spécialiste du domaine après en avoir discuté avec le médecin traitant. • Aucune pilule « pour régulariser les règles » ne doit être prescrite avant d'avoir trouvé la cause de l'amé- norrhée. En effet, la pilule œstroprogestative ne fait que provoquer des règles artificielles qui vont rassu- rer à tort les adolescentes et les femmes. De ce fait, la maladie sous-jacente qui a provoqué l'interruption des règles va continuer à évoluer sans traitement

• Dans la recherche d'une cause d'aménorrhée, certains dosages hormonaux sont essentiels comme les mesures de l'œstradiol et des hormones hypophysaires LH, FSH et la prolactine. On écarte aussi systé- matiquement une grossesse (+++ : dosage d'hCG dans le sang ou test urinaire de grossesse).

• Au niveau ovarien, la plus fréquente des maladies responsables d'oligo- ou aménorrhée est le syndrome des ovaires micropolykystiques. C'est une maladie très fréquente qui touche 5 à 10 % des femmes. Cette affection chronique commence souvent à l'âge de la puberté par l'association très typique que sont l'espacement ou l'interruption des règles avec assez souvent des signes évoquant une sécrétion exces- sive d'hormones masculines par l'ovaire (testostérone) : acné, séborrhée (peau et cheveux gras) voire hirsutisme (pilosité excessive du visage, « moustache », favoris, des seins, du pubis vers l'ombilic, etc.). Le diagnostic de cette maladie ovarienne fréquente se fait par l'« histoire des règles », jamais régulières (en dehors des phases de la vie sous pilule, avec « règles régulières » artificielles), l'examen, les dosages hormonaux et l'échographie ovarienne.