on 03-Mar-2020 (Tue)

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Définition L'ictère est caractérisé par une coloration jaune à bronze, généralisée des téguments, due à une augmentation de la bilirubinémie. La bilirubinémie normale est inférieure à 20 μmol/L. Une bilirubinémie comprise entre 20 et 40 μmol/L est anormalement élevée mais cette élé- vation est indétectable par l'inspection du patient. L'ictère apparaît lorsque la bilirubinémie dépasse 40 μmol/L. Un ictère léger, ou débutant, est visible en regard de la sclère oculaire, endroit le plus clair des téguments

Mécanismes d'augmentation de la bilirubinémie Chez le sujet sain, la bilirubine circule dans le plasma sous 2 formes : • non conjuguée, dont la concentration ne dépasse pas 15 μmol/L ; • et conjuguée à l'acide glucuronique, dont la concentration ne dépasse pas 5 μmol/L. À l'état normal, la principale source de bilirubine est le macrophage où prend place la dégra- dation de l'hémoglobine des hématies sénescentes (fig. 14.1). Chez le sujet sain, la bilirubine totale plasmatique est presque exclusivement représentée par la bilirubine non conjuguée. Celle-ci est très peu soluble en milieu hydrique et presque tota- lement liée à l'albumine. De ce fait, la bilirubine non conjuguée ne peut franchir la barrière glomérulaire normale. Il n'y a donc pas de bilirubine non conjuguée dans les urines. La bilirubine non conjuguée transportée par l'albumine est captée au pôle sinusoïdal des hépa- tocytes par des transporteurs membranaires spécifiques, alors que l'albumine reste dans le plasma. Dans le cytoplasme hépatocytaire, la bilirubine est liée à d'autres protéines et acheminée vers le réticulum endoplasmique (fig. 14.2). La bilirubine glucuronide-transférase (ou bilirubine UDP glucuronosyl-transférase 1) de la membrane du réticulum endoplasmique conjugue la bilirubine avec l'acide glucuronique

La bilirubine conjuguée est transportée vers le pôle biliaire de l'hépatocyte (canalicule biliaire). Elle peut alors être sécrétée dans la bile grâce à un transport actif, saturable, compétitif et sélectif. Le flux biliaire est généré par un transport actif de substances osmotiques : les acides biliaires (fig. 14.3). Une diminution de sécrétion des acides biliaires entraîne une diminution du flux biliaire, ou cholestase. En cas de cholestase, la sécrétion de la bilirubine conjuguée peut être diminuée ou maintenue. Cela s'explique par le fait que les mécanismes de sécrétion des acides biliaires et de la bilirubine conjuguée impliquent des transporteurs indépendants (cf. fig. 14.2 et 14.3). Il y a donc 2 formes de cholestase : • la cholestase ictérique, avec diminution de la sécrétion des acides biliaires et de celle de la bilirubine conjuguée ; • la cholestase anictérique, avec diminution de la sécrétion des acides biliaires sans diminu- tion de celle de la bilirubine conjuguée

Les acides biliaires réabsorbés par l'intestin sont captés activement au pôle sinusoïdal de l'hépa- tocyte (cycle entérohépatique). Ces acides biliaires captés activement s'ajoutent à ceux qui sont synthétisés de novo par l'hépatocyte. L'eau est attirée vers le canalicule par le pouvoir osmotique des acides biliaires.

Une part de la bilirubine conjuguée formée dans l'hépatocyte (mais non encore excrétée) peut refluer dans le plasma. La bilirubine conjuguée plasmatique, hydrosoluble, non liée aux protéines plasmatiques, passe librement à travers la barrière glomérulaire. Elle est donc trouvée dans les urines. La clairance rénale de la bilirubine conjuguée du plasma est identique à celle de la créatinine.

Ictère à bilirubine non conjuguée

Les principales causes en sont : • l'hyperhémolyse ; • la dysérythropoïèse ; • la diminution de l'activité de la bilirubine glucuronide-transférase. Les urines sont de couleur normale en cas d'ictère à bilirubine non conjuguée (libre). Le bilan hépatique est normal

Hyperhémolyse et dysérythropoïèse

Toutes les causes d'hyperhémolyse peuvent donner un ictère (dit alors hémolytique). L'hyperhémolyse peut ne pas s'accompagner d'anémie lorsqu'elle est compensée par une régé- nération médullaire accrue des hématies (les réticulocytes sont augmentés). La dysérythropoïèse est caractérisée par une destruction intramédullaire des hématies nouvellement formées (les réticulocytes ne sont pas augmentés

Diminution de la conjugaison par la bilirubine glucuronide-transférase

Elle a plusieurs causes. Chez le nouveau-né, la maturation complète de cette activité enzy- matique peut être retardée de quelques jours expliquant en partie l'ictère néonatal dit phy- siologique qui n'est jamais marqué et disparaît rapidement. Deux anomalies génétiques fort différentes déterminent une diminution constitutive de l'activité enzymatique : le syndrome de Gilbert et le syndrome de Crigler-Najja

Syndrome de Gilbert

Ce syndrome est une affection totalement bénigne et très fréquente (3 à 10 % de la population) liée à un déficit partiel (de 20 à 30 %) en glucuronyl-transférase. Il doit être considéré comme un polymorphisme non pathologique. C'est pourquoi le terme « maladie de Gilbert », souvent employé, est impropre. Il est transmis sur le mode autosomique récessif. Il est dû à une mutation du gène promoteur de la bilirubine glucuronyltransférase. Cette mutation est nécessaire mais non suffisante à l'expression de ce syndrome. D'autres facteurs sont nécessaires à l'expression clinique : soit une hyperhémolyse (la demi-vie des globules rouges est souvent anormalement courte) ou une dysérythropoïèse mineure, soit un défaut de captation de la bilirubine par l'hépatocyte. L'expression est une hyperbilirubinémie portant exclusivement sur la bilirubine non conjuguée, modérée (jamais > 80 μmol/L) et fluctuante. L'ictère est inconstant et variable.

La bilirubinémie est augmentée par le jeûne ou les infections intercurrentes. Elle est diminuée par les inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital ou le méprobamate.

Le diagnostic de syndrome de Gilbert repose sur : • des signes compatibles (l'ictère ne peut être marqué et persistant ; les tests hépatiques doivent être rigoureusement normaux ou clairement expliqués par une autre affection s'ils sont anormaux) ; • l'élimination des autres causes d'hyperbilirubinémie non conjuguée pure. Un diagnostic par identification de la mutation est possible. Il n'est qu'exceptionnellement justifié

Syndrome de Crigler-Najjar

Ce syndrome est une affection exceptionnelle (incidence annuelle 1/1 000 000 naissances), sou- vent très grave, due à une absence ou à un effondrement de l'activité de la glucuronyltransférase. Il est transmis génétiquement selon le mode autosomique récessif. Ce syndrome est dû à des mutations du gène de la bilirubine glucuronyltransférase. Ces mutations sont très différentes de celle responsable du syndrome de Gilbert : elles n'affectent pas le promoteur mais des régions codant des sous-unités de l'enzyme elle-même. Le syndrome se manifeste par un ictère néonatal marqué (bilirubinémie toujours > 100 μmol/L), permanent, et potentiellement très grave en raison du risque d'encéphalo- pathie bilirubinique

La cholestase se manifeste principalement par une augmentation concomitante du taux sérique des phos- phatases alcalines et de la γ-GT. Une élévation isolée de la γ-GT ou des phosphatases alcalines ne témoigne pas d'une cholestase.

Cholestase
C'est le mécanisme le plus fréquent de l'ictère à bilirubine conjuguée. La cholestase est définie par la diminution de la sécrétion biliaire (et non par la stagnation de la bile)

La cholestase peut être due : • soit à une obstruction des canaux biliaires : la diminution de la sécrétion canaliculaire des acides biliaires est alors secondaire à cette obstruction ; • soit à une anomalie primitive du transport canaliculaire des acides biliaires : l'atteinte hépa- tocytaire est alors primitive et il n'y a pas d'obstruction des canaux biliaires. Cette situation se rencontre notamment lorsque l'ictère est dû à une insuffisance hépatique

• Une atteinte limitée de la voie biliaire principale (canal hépatique commun ou cholédoque) peut déter- miner un ictère. En revanche, une atteinte des canaux de plus petit calibre doit être diffuse pour entraî- ner un ictère. • L'obstruction d'un seul canal hépatique droit ou gauche ne suffit pas pour causer un ictère, alors que leur obstruction simultanée le peut

• Une douleur biliaire est générée par la mise en tension brutale des voies biliaires. De ce fait, lorsqu'un ictère survient à la suite d'une douleur biliaire, il est probable que l'obstacle se soit constitué brutale- ment. Ce mécanisme répond généralement à la migration d'un calcul dans la voie biliaire principale

• Une cholestase prolongée, quel qu'en soit le mécanisme, induit rapidement un amaigrissement mar- qué, en raison de la malabsorption qu'elle entraîne (vitamines A, D, E, K). De ce fait, un amaigrissement apparaissant après la constitution d'un ictère cholestatique n'a aucune spécificité. Il existe alors fré- quemment un prurit. Il est spécifique de la nature cholestatique de l'ictère

• Quel que soit le siège de l'obstacle, une dilatation harmonieuse des voies biliaires est habituellement observée dans tout le territoire en amont de l'obstacle. Cependant, la dilatation peut manquer lorsque l'examen est fait peu après une obstruction récente (comme la migration d'un calcul dans la voie biliaire principale), ou lorsque les voies biliaires en amont ne peuvent se dilater parce que leur paroi est sclé- reuse, ou que le parenchyme hépatique est anormalement rigide (par exemple du fait d'une cirrhose). • Une dilatation de la vésicule biliaire indique à la fois que l'obstacle est cholédocien (en aval de la conver- gence du canal cystique et du canal hépatique commun), et que la vésicule est saine (non lithiasique). Elle est en faveur de la nature néoplasique de l'obstacle (cholangiocarcinome, cancer du pancréas)

Obstruction de la voie biliaire principale C'est le plus fréquent des mécanismes conduisant à un ictère. Le cancer du pancréas, le cancer primitif de la voie biliaire principale et la lithiase de la voie biliaire principale sont les principales causes d'ictère cholestatique

Schématiquement, le cancer de la tête du pancréas se manifeste par un ictère souvent isolé mais associé à des douleurs épigastriques en barre dans plus de 30 % des cas et surtout à une profonde altération de l'état général. Il n'y a habituellement pas de fièvre ni de frissons. Le cancer de la voie biliaire principale (cholangiocarcinome) se révèle le plus souvent par un ictère sans fièvre ni douleur.

Des causes moins fréquentes sont la sténose postopératoire des voies biliaires et la compres- sion de la voie biliaire principale par une pancréatite chronique calcifiante ou par une adéno- pathie (tumorale ou inflammatoire)

• La cirrhose biliaire primitive est une affection auto-immune rare caractérisée par une cho- langite destructrice non suppurée affectant les canaux biliaires microscopiques. Le terme de « cholangite biliaire primitive » a été récemment proposé pour éviter de suggérer qu'une cirrhose histologique est constante au cours de cette affection, ce qui n'est pas le cas. Les anticorps antimitochondries de type M2 sont présents dans le sérum. L'ictère est une com- plication tardive de cette maladie, devant faire envisager une transplantation hépatique

• Les cholangites immunoallergiques sont principalement médicamenteuses. Les médica- ments habituellement en cause sont l'association acide clavulanique-amoxicilline, les sulfa- mides, les macrolides et l'allopurinol. Une fièvre, des douleurs marquées de l'hypochondre droit et une hyperéosinophilie y sont fréquentes. Le diagnostic repose sur la chronologie et sur les données de la biopsie hépatique

• La cholangite sclérosante primitive est une affection rare, de cause inconnue, caractéri- sée par des irrégularités des canaux biliaires intra- et extrahépatiques. Ces irrégularités sont macroscopiquement visibles lors de la réalisation d'une cholangio-IRM sous la forme d'alternance de sténoses et de dilatations. Dans plus de la moitié des cas, la cholangite sclérosante primitive est associée à une colite inflammatoire (maladie de Crohn colique ou rectocolite hémorragique). La cholangite sclérosante primitive est un facteur favorisant le cholangiocarcinome. L'ictère peut être dû à une angiocholite, à un cholangiocarcinome ou à un stade avancé de la maladie devant alors faire envisager une transplantation hépatique.

Deux affections génétiques peuvent déterminer une atteinte des canaux biliaires de petit ou moyen calibre et conduire à une cholestase : la mucoviscidose et une mutation du gène d'un transporteur canaliculaire des phospholipides biliaires (récepteur MDR3 par exemple). Dans les deux cas, des modifications physicochimiques de la bile conduisent à la formation de précipités ou d'agglomérats de matériel obstructif endoluminal

En cas de métastases hépatiques, l'ictère ne survient que tardivement et est plus souvent dû à une compression ou à un envahissement de la voie biliaire principale plutôt qu'à l'infiltration hépatique que donne habituellement une cholestase anictérique

Atteintes génétiques Elles sont extrêmement rares. Elles produisent : • soit une cholestase infantile conduisant à une cirrhose (cholestase intrahépatique familiale progressive [PFIC selon le sigle anglais], dont il existe 3 types, PFIC 1, PFIC 2 et PFIC 3) ; • soit des épisodes récidivants de cholestase spontanément régressive, imprévisibles en nombre et en durée, dont les facteurs déclenchants ne sont pas connus (« cholestase récurrente bénigne ») ; • soit une cholestase gravidique pratiquement jamais associée à un ictère.

Atteintes acquises Elles sont liées à une inhibition du transport des acides biliaires par les cytokines pro- inflammatoires (IL-2, IL-1, IL-6). Ce mécanisme explique : • l'ictère intense observé au cours des hépatites aiguës (alcoolique, virale, auto-immune ou médicamenteuse), même en l'absence d'augmentation marquée des phosphatases alca- lines et d'insuffisance hépatique sévère ; • l'ictère cholestatique souvent observé au cours des infections bactériennes sévères (pyélo- néphrite aiguë, pneumonie bactérienne, typhoïde, leptospirose, etc.) ; • au moins en partie, l'ictère dû à une angiocholite.

Atteintes du transport canaliculaire de la bilirubine conjuguée sans cholestase Elles comprennent 2 affections génétiques rarissimes et bénignes : le syndrome de Rotor et la maladie de Dubin-Johnson

[...] insuffisance rénale (qui entraîne une augmentation de la bilirubinémie conjuguée uniquement lorsque la sécrétion hépatocytaire de bilirubine est atteinte)

Les concentrations de bilirubine non conjuguée atteintes au cours de l'ictère physiolo- gique observé après la naissance ne sont jamais suffisantes pour entraîner une encéphalopathie

L'encéphalopathie bilirubinique est source de séquelles graves, cognitives et motrices. Un traite- ment par photothérapie (ultraviolets) ou échanges plasmatiques doit être mis en œuvre en urgence pour diminuer la concentration de bilirubine non conjuguée. Le syndrome de Crigler- Najjar est une indication de transplantation hépatique (bien que cette affection n'entraîne jamais d'atteinte hépatique)

Angiocholite (cf. chapitre 13) L'angiocholite est caractérisée par une infection bactérienne de la bile et des voies biliaires. Elle est presque toujours associée à une lithiase de la voie biliaire principale ou des gros canaux biliaires (les sténoses néoplasiques des voies biliaires ne donnent jamais d'angiocholite). La lithiase est habituellement primitive, due à une bile lithogène. Plus rarement, la lithiase est secondaire à une obstruction non lithiasique, lorsque celle-ci détermine une dilatation très prolongée de tout ou partie des gros canaux biliaires. Une septicémie est fréquemment asso- ciée à l'angiocholite. Il s'agit, généralement, de germes de la flore intestinale (bacilles à Gram négatif, plus rarement coques à Gram positif)

Angiocholite

Le diagnostic est évoqué sur la triade douleur – fièvre – ictère et repose sur l'association : • d'une cholestase ; • d'un syndrome inflammatoire systémique marqué (fièvre, surtout si elle est faite de pics (> 39 °C) avec frissons, CRP augmentée, polynucléose neutrophile) ; • la mise en évidence d'une obstruction des voies biliaires. Celle-ci peut être présumée lorsque les voies biliaires sont dilatées (anomalie constatée sur une échographie), ou lorsque l'ictère a été précédé par des douleurs biliaires. L'échographie est donc le premier examen à demander en cas de suspicion d'angiocholite

Angiocholite

De ce fait, tout ictère avec fièvre doit conduire à effectuer plusieurs hémocultures. L'absence d'ictère n'écarte pas le diagnos- tic d'angiocholite bien qu'il rende improbable que l'obstacle siège sur la voie biliaire principale

Angiocholite

Le principal diagnostic différentiel de l'angiocholite avec ictère est la cholestase des syn- dromes inflammatoires systémiques sévères, sans obstruction des voies biliaires. Il n'y a pas, dans ce cas, de dilatation des voies biliaires à l'échographie. Leurs principales causes sont : • les infections bactériennes sévères, généralement avec septicémie (pyélonéphrite aiguë, pneumonie, péritonite, typhoïde, leptospirose, etc.) ; • les syndromes inflammatoires de certaines maladies malignes (incluant le syndrome d'acti- vation macrophagique) ; il s'agit généralement de lymphomes ; • la phase initiale de l'hépatite aiguë virale A ou surtout de l'hépatite herpétique où une fièvre élevée est fréquente

Angiocholite

La correction et la prévention des désordres généraux (respiratoires, circulatoires et rénaux) doivent être mises en œuvre simultanément.

Dans un second temps, le traitement de l'obstacle doit être organisé :
• drainage par voie endoscopique (au cours d'une CPRE), en 1 re intention ; • drainage transpariétal (radiologique sous échographie), si la CPRE n'est pas réalisable. Il doit être fait rapidement (< 48 heures) si le syndrome infectieux ne s'améliore pas ou s'ag- grave alors que le traitement antibiotique a été correctement mené. En cas de choc septique, le traitement de l'obstacle doit être réalisé en urgence, sans attendre. En dehors de cette situation, un délai permet de l'organiser dans les meilleures conditions possibles. Dans le cas le plus fréquent du calcul de la voie biliaire principale, ce traitement est la sphinctérotomie endoscopique suivie d'une extraction du calcul réalisé au cours d'une CPRE. Une cholécys- tectomie devra être envisagée ultérieurement. Dans le cas d'une sténose des voies biliaires, la mise en place d'une prothèse par voie endoscopique ou par voie percutanée transhépatique permet de drainer les voies biliaires infectées en attendant que la nature en soit élucidée et que le traitement définitif soit mis en œuvre.

Ictère associé à une insuffisance hépatique

Il s'observe dans 3 circonstances : la cirrhose, le stade terminal d'un cancer du foie et l'insuf- fisance hépatique aiguë

Cirrhose

Au cours d'une cirrhose quelle qu'en soit la cause, une poussée d'ictère doit faire chercher :
• une poussée de la maladie causale induisant une insuffisance hépatique (exacerbation d'une hépatite virale, auto-immune ou alcoolique, maladie de Wilson) ; • une hépatite aiguë virale surajoutée, en particulier A, B ou E (d'où l'indication formelle de la vaccination contre le VHA de tout patient atteint de cirrhose) ;

• un phénomène intercurrent ou une complication (cancer primitif, infection bactérienne, insuffisance rénale, prise de médicament hépatotoxique, hémorragie digestive, hyperhémolyse). Ces facteurs aggravants doivent être cherchés immédiatement et traités sans délai

Stade terminal d'un cancer du foie Au cours des cancers du foie, primitifs ou secondaires, l'ictère traduit soit une compression de la voie biliaire par une métastase ou la tumeur primitive, soit un stade généralement très avancé de localisations multifocales avec insuffisance hépatique. Il peut alors s'asso- cier à un tableau d'insuffisance hépatique. À ce stade, les possibilités de traitement spéci- fique (anticancéreux) de la maladie sont nulles. L'urgence est d'assurer le meilleur confort possible au patient. Dans ce contexte, les examens complémentaires invasifs ne sont pas justifiés

Insuffisance hépatique aiguë En cas d'insuffisance hépatique aiguë avec ictère, les transaminases sont souvent très aug- mentées (> 20 fois la limite supérieure des valeurs normales). Dans ce contexte, le diagnostic d'insuffisance hépatique sévère est fait par la diminution du taux de Quick (ou « taux de prothrombine ») et du facteur V en dessous de 50 %. En cas de cholestase, la diminution du taux de Quick (ou « taux de prothrombine ») peut s'expliquer par une carence en vitamine K ; le facteur V est alors normal mais les facteurs II, VII, VIII et IX sont abaissés. Le risque de l'insuffisance hépatique sévère est l'évolution vers une insuffisance hépatique grave (c'est-à-dire avec encéphalopathie) dont la mortalité spontanée est d'environ 80 %. Les causes en sont : • les atteintes toxiques (paracétamol, amanite phalloïde) ; • les hépatites médicamenteuses immunoallergiques ; • les hépatites virales (A, B, C [exceptionnelle], D, E, herpès) ; • l'association d'une de ces causes avec la prise récente de paracétamol, même à dose théra- peutique. Il existe alors un antidote qui doit être donné (N-acétylcystéine). Il est donc essen- tiel de rechercher systématiquement à l'interrogatoire une prise de paracétamol même à dose thérapeutique chez tout patient présentant une insuffisance hépatique aiguë. Une transplantation doit être envisagée en cas d'insuffisance hépatique grave.

Ces éléments justifient que : • les transaminases et le taux de Quick (« taux de prothrombine ») doivent être dosés en cas d'ictère ; • toute diminution du taux de Quick (« taux de prothrombine ») conduit à doser le facteur V ; • toute atteinte hépatique aiguë survenant après la prise de paracétamol, même à dose thérapeutique, et même si une autre cause d'atteinte hépatique est associée, conduit à administrer en urgence de la N-acétylcystéine (antidote de l'intoxication au paracétamol) ; • toute diminution du facteur V à moins de 50 % conduit à adresser le malade à un centre spécialisé où une greffe de foie en urgence pourra être effectuée

Ictère Les exceptionnelles autres colorations jaunes des téguments sont liées à une alimentation riche en légumes rouges ou orange, ou à quelques médicaments (fluorescéine utilisée pour une angiographie rétinienne). Ictère à bilirubine conjuguée L'urine est brune. Ictère à bilirubine non conjuguée L'urine est claire. Ictère cholestatique Un prurit est associé. Ictère par obstruction cholédocienne non lithiasique néoplasique (cancer du pancréas +++) La vésicule est palpable, généralement dans l'angle entre le rebord costal inférieur droit et le bord latéral du muscle grand droit de l'abdomen. Ictère probablement lithiasique Il a été précédé ou accompagné par des douleurs biliaires typiques. Celles-ci siègent au creux épigastrique, irradient parfois vers l'hypochondre droit ou l'hémithorax postérieur droit, mais sans être transfixiantes ; elles ont un début précis dans le temps et augmentent rapidement en intensité pour persister en plateau sans paroxysme ; elles sont violentes et ne permettent pas de continuer une activité ; leur durée n'excède pas 12 heures sans s'associer à des complications graves ; le moment où elles commencent à décroître rapidement est précis.

Ictère à bilirubine conjuguée ou non conjuguée Il est qualifié selon que la bilirubinémie conjuguée est proportionnellement plus élevée que la bilirubine non conjuguée ou l'inverse. Ictère hémolytique Il est caractérisé par une augmentation de la bilirubinémie non conjuguée et des réticulocytes (avec ou sans anémie), une diminution de l'haptoglobine (en l'absence d'insuffisance hépatique). L'aspect des hématies sur le frottis sanguin donne des informations précieuses sur le mécanisme de l'hyperhémolyse. Syndrome de Gilbert La bilirubinémie non conjuguée est inférieure à 80 μmol/L. La bilirubinémie conjuguée, les phosphatases alcalines, la γ-GT et les transaminases sont normales. Il n'y a ni anémie, ni augmentation des réticulocytes

Ictère cholestatique Les phosphatases alcalines et la γ-GT sont augmentées. L'augmentation des transaminases, quelle que soit son intensité, est toujours difficile à interpréter (cause ou conséquence) dans le contexte d'un ictère à bilirubine conjuguée. Ictère cytolytique Les transaminases sont fortement augmentées (> 20 N). Il doit faire évoquer une hépatite aiguë. Cholangite biliaire primitive L'ictère est cholestatique et les anticorps antimitochondries sont détectables (Ac anti-M2, titre > 1/40).

À elle seule, l'échographie permet d'affirmer (mais non d'écarter) les diagnostics suivants : • lithiase biliaire : formation(s) hyperéchogène(s) avec cône d'ombre postérieur dans la vésicule ou les gros canaux biliaires. Un diagnostic différentiel est l'aérobilie (présence d'air dans les voies biliaires due généralement à un antécédent de sphinctérotomie ou d'anastomose biliodigestive). La seule mise en évidence d'une lithiase vésiculaire ne permet pas d'affirmer que l'ictère est dû à un calcul en raison de la fréquence de cette anomalie dans la population générale bien portante. L'absence de lithiase vésiculaire est un fort argument (quoique non formel) en défaveur de cette étiologie ; • obstruction de la voie biliaire principale et/ou de la convergence des canaux hépatiques droit et gauche : voies biliaires intrahépatiques diffusément et harmonieusement dilatées ; • siège de l'obstacle sur la voie biliaire principale : – canal hépatique commun : cholédoque non dilaté et vésicule normale, – canal cholédoque : vésicule et canal hépatique commun dilatés, – cancer du pancréas ou pancréatite chronique : obstacle cholédocien et tête du pancréas augmentée de volume

La tomodensitométrie avec coupes fines sur le pancréas est plus sensible et plus spécifique que l'échographie pour le diagnostic des affec- tions pancréatiques. Elle est moins sensible que l'échographie pour le diagnostic de calcul vésiculaire. La tomodensitométrie permet une meilleure caractérisation des lésions tissulaires susceptibles de comprimer ou d'envahir les voies biliaires

IRM

Ses limites sont le coût et la disponibilité. Certaines séquences permettent une visualisation de très bonne qualité des voies biliaires et pancréa- tiques sans injection de produit de contraste. La résolution spatiale est moindre que celle de la tomodensitométrie. En raison de ces qualités, la cholangio-pancréato-IRM (CP-IRM) a remplacé la CPRE à visée diagnostique (cf. infra). En revanche, cette dernière conserve ses indications à visée thérapeutique. Outre les diagnostics discutés plus hauts dans les paragraphes sur la tomodensitométrie et l'échographie, l'IRM biliaire permet d'affirmer (mais non d'écarter) le diagnostic de cholangite sclérosante primitive et de cancer primitif des voies biliaires

Échoendoscopie C'est un examen coûteux et invasif (il requiert une anesthésie générale) (fig. 14.7). C'est l'exa- men le plus performant pour le diagnostic de lithiase de la voie biliaire principale et de la vésicule et pour une analyse fine des lésions du pancréas. Il permet des biopsies dirigées du pancréas ou de ganglions pathologiques.

Cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique Examen coûteux et invasif réalisé avec anesthésie générale (fig. 14.8). Il expose au risque de pancréatite aiguë (5 %), de perforation (0,1 à 0,6 %) et d'hémorragie (1 %) lorsqu'une sphinctérotomie est associée. La pancréatite aiguë est donc la complication la plus fréquente et redoutée. Du fait de ces risques, il n'est plus utilisé à visée diagnostique. La résolution spatiale est légèrement meilleure que celle de la CP-IRM, d'où des sensibilités et spécificités meilleures. Ses limites sont l'expérience de l'opérateur, et l'infaisabilité en cas de dérivation digestive antérieure

Cholangiographie percutanée transhépatique Cet examen coûteux et très invasif avec anesthésie générale expose au risque d'hémopéri- toine, de bilio-péritoine et d'angiocholite. Son intérêt est d'être réalisable en cas d'échec de la cholangiographie rétrograde et de permettre drainage, biopsies, extraction et lithotritie.

• L'ictère n'est pas superposable à la cholestase (qui n'en est qu'un des mécanismes)

• Les plus fréquentes causes d'ictère à bilirubine non conjuguée sont l'hyperhémolyse et le syndrome de Gilbert. Les urines sont alors claires

• Le plus fréquent mécanisme d'ictère à bilirubine conjuguée est la cholestase. Les urines sont alors brunes. Un ictère avec prurit est toujours cholestatique.

• La cholestase n'est pas superposable à l'obstruction des voies biliaires (qui n'en est qu'une des causes).

• Les plus fréquentes des causes d'ictère cholestatique sont les obstacles sur les voies biliaires de gros calibre (cancer du pancréas, cancer des voies biliaires, lithiase biliaire) et la cholestase sans obstacle des hépatites aiguës.

Le contexte global de la greffe hépatique est marqué par une augmentation du nombre de malades nouvellement inscrits (+ 19 % en 5 ans) plus importante que l'accroissement du nombre de greffes aboutissant à des besoins qui restent supérieurs aux possibilités de transplantation. Globalement, la part des malades greffés est de 54,3 % après 1 an d'attente (2,3 candidats par greffon disponible dans l'année).

Depuis 2014, le carcinome hépatocellulaire (CHC) est devenu la principale indication de greffe hépatique (31,5 % des nouveaux inscrits). La cirrhose alcoolique est désormais la deu- xième indication avec 25,4 % des nouveaux inscrits. Après une progression de cette indication de 52 % entre 2007 et 2012, son taux est stable depuis 4 ans

Complications La première cause de mortalité après greffe hépatique est extra-hépatique (cancer de novo, sepsis, maladie cardiovasculaire). Il existe une temporalité dans les complications qui peuvent être précoces ou tardives

1) What major dimension sets apart international finance from domestic finance? A) Foreign exchange and political risks B) Market imperfections C) Expanded opportunity set D) all of the options

Résultats de la greffe hépatique Globalement, la survie du receveur après une greffe hépatique réalisée entre 1993 et 2015 est de 93,5 % à 1 mois, 84,9 % à 1 an et 62,4 % à 10 ans. La survie du greffon après une première greffe hépatique est respectivement de 90,8, 81,5 et 57,6 %. Pour la période la plus récente 2011–2015, les taux de survie à 1 mois et 1 an sont les plus hauts jamais observés, respectivement à 95,3 et 87,1 % dans un contexte de vieillissement significatif des receveurs et des donneurs depuis 10 ans et d'un système d'allocation favorisant les malades les plus graves. Ces très bons résultats peuvent être en partie attribués à un accès plus rapide à la greffe pour les plus graves mais aussi à l'amélioration significative de la survie post-greffe des malades porteurs du marqueur du virus de l'hépatite C

En France, les indications de greffe hépatique sont divisées en 6 groupes, en distinguant : • les défaillances chroniques du foie : cirrhose, hépatopathies non cirrhotiques, CHC, tumeurs hépatiques hors CHC, retransplantation ; • et les défaillances aiguës représentées par l'insuffisance hépatique aiguë grave (hépatite fulminante le plus souvent)

2) An example of a political risk is A) expropriation of assets. B) adverse change in tax rules. C) the opposition party being elected. D) both the expropriation of assets and adverse changes in tax rules are correct.

Les modalités d'attribution des greffons sont différentes pour chaque groupe. Par exemple, les patients avec défaillance hépatique aiguë grave sont prioritaires et accèdent à la greffe dans le dispositif « superurgence » sur le plan national. Pour les patients en défaillance chronique du foie, depuis 2007, l'ABM a mis en place le « score foie » qui permet un accès au greffon en fonction de la gravité des malades. Pour un patient cirrhotique sans CHC, l'allocation des greffons repose sur un principe d'utilité. Le score MELD (Model for End stage Liver Disease) est l'élément principal de calcul de ce score foie (score basé sur la bilirubine, l'INR et la créatinine). Plus le score MELD d'un patient est élevé, plus le score foie s'élève (0 à 1 000 points) et plus la probabilité d'être greffé augmente. Pour un patient avec un CHC, c'est essentiellement la durée d'attente qui conditionne actuellement l'accès à la greffe

3) Production of goods and services has become globalized to a large extent as a result of A) natural resources being depleted in one country after another. B) skilled labor being highly mobile. C) multinational corporations' efforts to source inputs and locate production anywhere where costs are lower and profits higher. D) common tastes worldwide for the same goods and services.

4) Recently, financial markets have become highly integrated. This development A) allows investors to diversify their portfolios internationally. B) allows minority investors to buy and sell stocks. C) has increased the cost of capital for firms. D) none of the options

Plusieurs de ces complications doivent être prévenues en prescrivant chez tout patient alcoolique hospitalisé, quelle qu'en soit la raison, un supplément vitaminique B1, B6, B12, folates et PP. Les complications neurologiques de l'alcoolisme chronique sont souvent associées chez un même patient.

Plusieurs mécanismes peuvent expliquer les effets de l'alcool sur le système nerveux : • toxicité directe : l'alcool se fixe sur les phospholipides membranaires, notamment sur les récepteurs des systèmes gabaergique et glutamatergique, entraînant une dysfonction des canaux ioniques ; • toxicité indirecte : carences vitaminiques (dues à une mauvaise nutrition et à une gastrite chronique), conséquences de l'atteinte d'organes retentissant sur le cerveau (insuffisance hépatique, cardiomyopathie alcoolique, dépression immunitaire) ou de troubles induits (traumatismes crâniens, accidents)

Ivresse simple Conséquence de l'action de l'alcool notamment sur la substance réticulée du tronc cérébral, les noyaux vestibulaires, le cervelet et le cortex, l'ivresse banale associe jovialité, hypomanie (parfois tristesse), propos incohérents et dysarthrie, troubles cérébelleux et vertiges. Le diagnostic repose sur la mesure de l'alcoolémie

Ivresse pathologique

L'ivresse pathologique associe des troubles du comportement (agressivité, violences, dange- rosité, actes clastiques délictueux), parfois des hallucinations et un délire. Elle est suivie d'un sommeil profond et d'une amnésie lacunaire

Ivresse convulsivante Par abaissement du seuil épileptogène, il s'agit le plus souvent d'une crise généralisée unique au cours d'une intoxication aigüe chez un buveur occasionnel, ne nécessitant pas de traite- ment antiépileptique.

Coma éthylique En cas d'absorption massive d'alcool, une encéphalopathie peut s'installer sous la forme d'une phase d'obnubilation puis de stupeur, enfin de coma éthylique qui peut comporter des signes de gravité (aréactivité, mydriase, hypotonie, dépression respiratoire, hypothermie, hypoten- sion) engageant le pronostic vital et nécessitant alors le transfert en réanimation où seront prévenues les complications

Coma éthylique

Trois troubles métaboliques devront systématiquement être recherchés dans ce contexte car susceptibles d'engager le pronostic vital : hypoglycémie, acidocétose, hyponatrémie (principalement chez le gros buveur de bière), qu'il conviendra de ne pas corriger trop rapidement (risque de myélinolyse centropontine, cf. infra).

5) Japan has experienced large trade surpluses. Japanese investors have responded to this by A) liquidating their positions in stocks to buy dollar-denominated bonds. B) investing heavily in U.S. and other foreign financial markets. C) lobbying the U.S. government to depreciate its currency. D) lobbying the Japanese government to allow the yen to appreciate.

6) Suppose your firm invests $100,000 in a project in Italy. At the time the exchange rate is $1.25 = €1.00. One year later the exchange rate is the same, but the Italian government has expropriated your firm's assets paying only €80,000 in compensation. This is an example of A) exchange rate risk. B) political risk. C) market imperfections. D) none of the options, since $100,000 = €80,000 × $1.25/€1.00.

7) Suppose you start with $100 and buy stock for £50 when the exchange rate is £1 = $2. One year later, the stock rises to £60. You are happy with your 20 percent return on the stock, but when you sell the stock and exchange your £60 for dollars, you only get $45 since the pound has fallen to £1 = $0.75. This loss of value is an example of A) exchange rate risk. B) political risk. C) market imperfections. D) weakness in the dollar.

L'alcool agit comme agoniste des récepteurs GABA (fonction inhibitrice). Le sevrage entraîne une diminution de la transmission gabaergique, avec pour conséquence une hyperexcitabilité. Le sevrage correspond à un arrêt complet ou à une diminution de la consommation. Il est sou- vent contemporain d'une affection intercurrente (pathologie infectieuse, traumatisme) qu'il importe d'identifier et de traiter

8) Suppose that Great Britain is a major export market for your firm, a U.S.-based MNC. If the British pound depreciates against the U.S. dollar, A) your firm will be able to charge more in dollar terms while keeping pound prices stable. B) your firm may be priced out of the U.K. market, to the extent that your dollar costs stay constant and your pound prices will rise. C) to protect U.K. market share, your firm may have to cut the dollar price of your goods to keep the pound price the same. D) your firm may be priced out of the U.K. market, to the extent that your dollar costs stay constant and your pound prices will rise, and to protect U.K. market share, your firm may have to cut the dollar price of your goods to keep the pound price the same.

Crise d'épilepsie Elle survient surtout chez un patient encore jeune, stade où les autres complications neuro- logiques sont encore rares. Il s'agit le plus souvent d'une crise généralisée tonicoclonique, unique — mais des états de mal peuvent survenir dans 5 % des cas — dans les 12 à 24 heures du sevrage. L'EEG est le plus souvent normal, des anomalies paroxystiques à la stimulation lumineuse intermittente sont possibles. Une première crise nécessite une imagerie cérébrale, car elle peut révéler une pathologie associée. Il n'y a pas d'indication à un traitement antiépileptique mais on peut utiliser ponctuellement des benzodiazépines, afin de diminuer les autres symptômes de sevrage

9) Suppose Mexico is a major export market for your U.S.-based company and the Mexican peso appreciates drastically against the U.S. dollar. This means A) your company's products can be priced out of the Mexican market, as the peso price of American imports will rise following the peso's fall. B) your firm will be able to charge more in dollar terms while keeping peso prices stable. C) your domestic competitors will enjoy a period of facing lessened price competition from Mexican imports. D) your firm will be able to charge more in dollar terms while keeping peso prices stable and your domestic competitors will enjoy a period of facing lessened price competition from Mexican imports.

Delirium tremens Les signes de début (« pré-delirium tremens ») doivent être dépistés : inversion du rythme nycthéméral, cauchemars, irritabilité, anxiété, sueurs, tremblement postural des mains. Ces signes de début nécessitent d'urgence : • une hydratation per os avec vitaminothérapie (B1, B6 et PP) ; • les benzodiazépines per os (diazépam, clonazépam) ou par voie parentérale (diazépam) en cas d'agitation plus importante, imposant une surveillance cardiorespiratoire. Ce traite- ment a un double intérêt : prise en charge symptomatique de l'agitation et prévention de l'évolution vers un delirium tremens avéré

10) Suppose Mexico is a major export market for your U.S.-based company and the Mexican peso depreciates drastically against the U.S. dollar, as it did in December 1994. This means that A) your company's products can be priced out of the Mexican market, as the peso price of American imports will rise following the peso's fall. B) your firm will be able to charge more in dollar terms while keeping peso prices stable. C) your domestic competitors will enjoy a period of facing little price competition from Mexican imports. D) none of the options

11) Suppose that you are a U.S. producer of a commodity good competing with foreign producers. Your inputs of production are priced in dollars and you sell your output in dollars. If the U.S. currency depreciates against the currencies of our trading partners, A) your competitive position is likely improved. B) your competitive position is likely worsened. C) your competitive position is unchanged. D) none of the options

12) Undoubtedly, we are now living in a world where all the major economic functions—consumption, production, and investment— A) are still inherently local. B) are still regional in nature. C) are slowly becoming globalized. D) are highly globalized.

13) Most governments at least try to make it difficult for people to cross their borders illegally. This barrier to the free movement of labor is an example of A) information asymmetry. B) excessive transactions costs. C) racial discrimination. D) a market imperfection

Delirium tremens

En l'absence de traitement, l'évolution se fait vers un delirium tremens : syndrome confuso- onirique avec propos incohérents, agitation, hallucinations multiples surtout visuelles avec zoopsie et scènes d'agression, causes d'agressivité et de réactions de frayeurs. Le syndrome physique asso- cie fièvre, sueurs, trémulations, parfois signes de déshydratation, modification de la pression arté- rielle, tachycardie, troubles du rythme. Des crises d'épilepsie, voire un état de mal, peuvent survenir.

Le delirium tremens est une urgence médicale dont le traitement associe : • hydratation adaptée au bilan électrolytique qui doit être répété, avec surveillance de la diurèse, apport vitaminique (B1, B6, PP), correction de l'hypokaliémie ; • benzodiazépines IV (dose de charge par diazépam 10 mg par heure). Il est souhaitable de disposer de moyens de réanimation et d'un antidote des benzodiazépines (flumazénil) ; en cas d'insuffisance hépatocellulaire, on privilégiera des benzodiazépines métabolisées par conjugaison (plutôt que par oxydation), telles que le lorazépam ; • correction de l'hyperthermie (antipyrétiques) ; • recours prudent aux neuroleptiques (surveillance, diminution rapide de la posologie, unique ment si les hallucinations persistent malgré les benzodiazépines) ; • sans oublier le traitement des facteurs favorisants ou aggravants (infection pulmonaire, traumatisme, par exemple)

Encéphalopathie de Gayet-Wernicke (ou de Wernicke-Korsakoff)

Due à une carence en vitamine B1, parfois induite par un apport glucidique, son diagnostic doit être posé au début devant un seul des signes suivants ou en présence de leur association : • syndrome confusionnel ; • signes oculomoteurs : paralysie oculomotrice, paralysie de fonction, nystagmus ; • syndrome cérébelleux statique ; • hypertonie oppositionnelle. En dehors du dosage de la vitamine B1 (effondré), le diagnostic est fait par l'IRM cérébrale (hypersignaux FLAIR des corps mamillaires). Le traitement, urgent, repose sur la vita- mine B1 IV sans attendre les résultats des dosages. Il est surtout préventif : supplémen- tation systématique en vitamine B1 de tout patient alcoolique chronique dénutri, prescription systématique de vitamine B1 lors d'un apport glucosé chez un patient dénutri ou éthylique

Encéphalopathie pellagreuse

Due à une carence en vitamine PP, elle associe confusion mentale et hypertonie extrapyrami- dale ; troubles digestifs et signes cutanéomuqueux (glossite, desquamation) sont très incons- tants. Le traitement repose sur la vitamine PP parentérale (500 mg par jour). Il est surtout préventif : prescription systématique de vitamine PP à tout patient alcoolique dénutri.

Encéphalopathie hépatique

Secondaire à l'insuffisance hépatique (cirrhose), elle comporte une confusion mentale associée à un astérixis (flapping tremor), fait de myoclonies dites négatives (correspondant à une chute transitoire du tonus responsable de mouvements de flexion brusque puis extension des poignets lors de la manœuvre de Barré) avec, parfois, des signes extrapyramidaux (par dépôts de man- ganèse dans les ganglions de la base : intérêt de l'IRM encéphalique) et des crises d'épilepsie. Au stade de coma, des myoclonies, des signes focaux, des mouvements de décérébration sont possibles. L'EEG montre des signes (non spécifiques) évocateurs d'une encéphalopathie : ralentissement et diffusion du rythme de base, ondes triphasiques. L'évolution dépend du stade de la maladie, du traitement des facteurs déclenchants : saignement, apport protidique trop important, une prise de benzodiazépines, infection, trouble métabolique. Le traitement curatif associe lactulose et néomycine (par sonde nasogastrique ou lavement). Le traitement préventif est celui des facteurs déclenchants

Liés à l'alcool

Le tableau clinique reste en effet imprécis ; les troubles dysexécutifs (y compris comportementaux, comme apathie et bradypsychie) sont les plus fréquents, associés aux troubles mnésiques (mémoire épisodique verbale et de travail). Les troubles du langage sont inhabituels et doivent orienter vers une autre étiologie. L'imagerie cérébrale montre une atrophie corticale diffuse mais sans corrélation avec les signes cliniques

Syndrome de Korsakoff Il est le plus souvent la conséquence d'une encéphalopathie de Gayet-Wernicke (cf. supra) mal ou non traitée ; plus rarement, il apparaît d'emblée, sans phase encéphalopathique préalable. Il tra- duit l'atteinte des corps mamillaires, des noyaux dorsomédians du thalamus, du trigone, du gyrus cingulaire. Cette lésion du circuit hippocampo-mamillo-thalamique (circuit de Papez) et l'atteinte frontale associée sont responsables du syndrome amnésique combiné à des signes dysexécutifs. L'amnésie est principalement antérograde (avec au maximum un « oubli à mesure »), classique- ment associée à des fausses reconnaissances et fabulations. L'imagerie cérébrale objective parfois une atrophie des corps mamillaires (figure 1.1). Le traitement vitaminique parentéral est nécessaire, parfois partiellement efficace. Les consé- quences sociales sont majeures, avec la présence constante d'une tierce personne ou la néces- sité d'un placement en institution, ce qui n'est jamais aisé avec des sujets souvent jeunes

Maladie de Marchiafava-Bignami

La maladie de Marchiafava-Bignami se caractérise par une démyélinisation du corps calleux, parfois plus étendue latéralement

La présentation clinique est aspécifique : démence avec mutisme akinétique, troubles de la marche (astasie-abasie), dysarthrie, hypertonie. Les signes de dysconnexion calleuse sont souvent mis en évidence a posteriori. Plus rarement, le tableau est celui d'une encéphalopathie avec confusion puis coma.

Le diagnostic est confirmé par l'aspect du corps calleux en imagerie : hypodense au scanner (bien visible en avant et en arrière des cavités ventriculaires sur les coupes axiales) et hyposignal T1/hypersignal T2 à l'IRM (figure 1.2). Le pronostic à moyen terme est classiquement sombre, mais une atteinte limitée avec régression partielle des signes est possible

Épilepsie

L'éthylisme chronique est une des causes les plus fréquentes d'épilepsie tardive : les crises surviennent de façon aléatoire après de nombreuses années d'intoxication mais indépendam- ment du rythme d'ingestion. L'épilepsie peut revêtir tous les types de crises, mais elle est le plus souvent généralisée, et peut continuer à se manifester après le sevrage en cas de lésions cérébrales irréversibles dues à l'alcool

Elle ne nécessite un traitement antiépileptique au long cours que s'il y a un risque de crises avéré en dehors de toute alcoolisation ; avec trois écueils : la mauvaise compliance (qui fera préférer des molécules à demi-vie longue comme le phénobarbital), le risque de dépendance, une modification du métabolisme des antiépileptiques par l'alcool (prudence vis-à-vis des antiépileptiques hépatotoxiques en cas d'hépatopathies liées à l'alcool).

Atrophie cérébelleuse L'atrophie cérébelleuse comporte principalement une ataxie statique et locomotrice d'évolu- tion subaigüe ou chronique ; elle s'améliore parfois après traitement vitaminique mais reste le plus souvent stable. Le scanner ou l'IRM montrent une atrophie vermienne

Neuropathie optique alcoolotabagique La neuropathie optique alcoolotabagique se manifeste par une baisse bilatérale de l'acuité visuelle avec dyschromatopsie, scotome central, pâleur papillaire tardive. Favorisée par l'asso- ciation à une consommation tabagique, son traitement repose principalement sur la vitamino- thérapie B et l'arrêt de l'alcoolotabagisme.

Polyneuropathies longueur-dépendantes

Forme chronique

Due à la toxicité directe de l'alcool, la polyneuropathie longueur-dépendante s'associe aux conséquences de la carence en vitamine B1 et en folates. La neuropathie toxique alcoolique touche surtout les petites fibres sensitives (véhiculant la sensibilité thermoalgique). La neu- ropathie carentielle en vitamine B1 a préférentiellement des conséquences motrices, parfois aigües (cf. infra). Les signes de début comportent : crampes nocturnes, fatigue à la marche avec douleur à la pression des mollets, hypoesthésie douloureuse et aréflexie achilléenne. Le traitement repose sur l'arrêt de l'intoxication éthylique. La recharge vitaminique n'est utile qu'en cas de carence associée (attention au risque d'hématomes en cas d'injection IM). Il convient de chercher une ou d'autres causes intriquées éventuelles (diabète, médicaments neurotoxiques, gammapathie monoclonale, insuffisance rénale). À un stade évolué, il existe des douleurs (brûlure, étau, hyperesthésie au contact), une anes- thésie distale symétrique « en chaussettes », un steppage et des signes trophiques en rapport avec une neuropathie autonome distale (dépilation, troubles de la sudation, impuissance, par- fois maux perforants plantaires) et cardiaque, source d'une augmentation de la mortalité. Le traitement associe, outre le sevrage alcoolique, vitaminothérapie et renutrition en cas de carence, antalgiques (antiépileptiques et/ou tricycliques), soins locaux, rééducation, orthèses. La récupération est lente et souvent incomplète.

Polyneuropathie longueur-dépendante

Forme aigüe

Rare, essentiellement en rapport avec une carence en vitamine B1 favorisée par une dénutrition, elle évoque parfois un syndrome de Guillain-Barré. Elle s'associe souvent à une encéphalopa- thie de Gayet-Wernicke. Le tableau est celui d'une paraparésie douloureuse amyotrophiante, flasque et aréflexique, s'installant en 24 heures. La prise en charge impose la recharge en vitamine B1 parentérale et les mesures d'accompagnement (cf. supra).

Myopathies 1. Myopathie aigüe Rare, lors d'une ingestion massive, la myopathie aigüe associe myalgies, œdème, déficit proxi- mal, rhabdomyolyse, myoglobinurie, CK élevées, risque d'insuffisance rénale (par nécrose tubulaire). 2. Myopathie chronique Fréquente, asymptomatique ou réduite à une faiblesse proximale, la myopathie chronique est en rapport avec une modification du calibre des fibres de type II ; l'EMG montre des tracés myogènes (avec tracés neurogènes souvent associés)

Myélinolyse centropontine Rare, de physiopathologie complexe, associée à la dénutrition, la myélinolyse centropontine est favorisée par l'hyponatrémie et sa correction trop rapide. Elle comporte un trouble de la vigilance avec une tétraplégie et des signes pseudobulbaires traduisant la démyélinisa- tion des fibres du centre du pont (ou protubérance) visible à l'IRM cérébrale (figure 1.3 ; hypersignal T2 et FLAIR), parfois étendue à la substance blanche hémisphérique. Le pronos- tic est péjoratif. Le traitement est préventif : correction progressive des hyponatrémies profondes

Neuro-infections La dénutrition et la précarité immunitaire exposent le patient alcoolique à des pathologies infectieuses comme la méningite tuberculeuse

Neuropathie au disulfirame Le disulfirame est donné pour son effet antabuse (effet de flush, céphalées, nausées, vomisse- ment) lors de la consommation d'alcool dans une démarche de prévention. Il a une toxicité neurologique, hépatique et dermatologique à dose élevée. Il peut induire une neuropathie axonale distale sensitive, douloureuse, qui ne doit pas être prise pour une récidive d'une neuropathie alcoolique. La neuropathie peut s'associer à une toxicité centrale (somnolence, céphalées).

Définition Dans le foie, une tumeur se caractérise le plus souvent par un nodule de texture différente de celle du parenchyme normal. Rarement, le tissu tumoral infiltre le parenchyme normal sans prendre un aspect nodulaire ; dans ce dernier cas, sa nature est presque toujours maligne

Certaines de ces tumeurs doivent être évoquées dans des circonstances particulières : • métastases de tumeurs solides : cancer extrahépatique, connu ou non ; • CHC : hépatopathie chronique au stade de cirrhose ou de fibrose avancée ; • carcinome cholangiocellulaire (cholangiocarcinome) : maladie chronique du foie ou maladie chronique des voies biliaires, en particulier cholangite sclérosante primitive ; • kyste hydatique : sujets exposés par contact avec des chiens en zone d'endémie (sud de la France jusqu'au Massif Central, Afrique du Nord) ; • échinococcose alvéolaire : habitants des zones rurales de Franche-Comté, des Alpes, du Massif central, des Vosges et des Ardennes ; • abcès à pyogènes : foyer infectieux intra-abdominal (par exemple sigmoïdite, appendicite, pancréatite, maladie inflammatoire chronique de l'intestin, obstruction biliaire), foyer infectieux extra-abdominal, diabète ; • abcès amibien : antécédent même lointain, même inapparent d'amibiase digestive ; • tumeur bénigne primitive hépatocytaire : sexe féminin, et, pour l'adénome, prise prolongée de contra- ceptifs oraux

C'est le cas : • du dépistage semestriel du carcinome hépatocellulaire en cas de cirrhose ; • des métastases hépatiques chez les patients atteints de cancer, et en particulier de cancer de l'appareil digestif, du sein ou de l'ovaire ; • des abcès du foie au cours d'un syndrome septique d'origine indéterminée ou suspecté.

La plupart du temps, il n'y a aucun signe clinique ou fonctionnel : • mise en évidence d'une hépatomégalie par l'examen clinique ; • examen d'imagerie abdominale réalisé devant des manifestations qui ne sont pas liées à la tumeur (dou- leurs abdominales fonctionnelles par exemple) ; • dépistage systématique dans une population à risque. Souvent, les signes sont en rapport avec la maladie associée à la tumeur hépatique : • manifestations d'un cancer extrahépatique ; • complication, révélatrice ou non, d'une cirrhose (ictère, ascite, hémorragie digestive liée à une hyper- tension portale, etc.) ; • syndrome infectieux d'un abcès du foie ; • syndrome paranéoplasique (rare). Parfois, les signes sont directement en rapport avec la tumeur : • sensation de gêne ou de pesanteur, ou franche douleur de l'hypochondre droit ou de l'épigastre ; • perception d'une masse de l'hypochondre droit ou de l'épigastre par le patient ou le médecin ; • altération de l'état général ou syndrome inflammatoire (clinique ou biologique) ; • ictère ou syndrome de cholestase biologique pouvant se limiter à une augmentation de la γ-GT ; • hémopéritoine (rupture d'un carcinome hépatocellulaire)

Les tumeurs bénignes du foie non infectieuses (en particulier les plus fréquentes : kyste biliaire simple, hémangiome bénin) ne donnent pas de manifestations cliniques, d'anomalies des tests hépatiques ou de syndrome inflammatoire, excepté dans les rares cas où elles sont très volumineuses (diamètre > 5 cm de diamètre) ou compliquées (nécrose, hémorragie pour les adénomes ou les kystes). Deux situations difficiles sont fréquentes : • la tumeur bénigne est découverte par un examen prescrit pour élucider la cause de manifestations cliniques ou biologiques qui, en fait, ne lui sont pas liées ; • la tumeur bénigne est découverte dans le contexte d'un programme de dépistage d'une tumeur maligne

Kyste biliaire simple

Définition : il s'agit d'une cavité liquidienne pure dont la paroi, faite d'une couche unicellulaire d'épithélium biliaire, est invisible à l'imagerie avec ou sans injection de produit de contraste vasculaire. La cavité ne communique pas avec l'arbre biliaire. Le liquide kystique est parfaitement limpide : il ne contient ni cellule ni bilirubine. Les kystes biliaires simples sont parfois multiples bien qu'en nombre limité (< 5). Lorsqu'ils sont nombreux, il s'agit d'une polykystose hépatique ou d'une polykystose hépatorénale, qui sont des affections héréditaires (contexte familial, tests génétiques possibles). Le diagnostic est établi sur les données de l'imagerie et, en cas de possible exposition à l'hyda- tidose, sur les résultats négatifs des tests sérologiques correspondants : • le contenu du kyste apparaît (fig. e28.1 ) : – parfaitement homogène (fig. 28.2 et 28.3), – parfaitement anéchogène avec un renforcement postérieur des échos (fig. 28.2), – hypodense sur les images de tomodensitométrie sans injection, – fortement hyperintense sur les séquences d'IRM pondérées en T2 (fig. 28.3) ; • il n'y a pas de paroi ni de cloisons ou de nodules muraux décelables avant ou après injec- tion de produit de contraste et la limite avec le parenchyme hépatique est parfaitement régulière. Les kystes biliaires ne nécessitent aucun traitement ni aucune surveillance

Hémangiome bénin

Cette tumeur bénigne est fréquente (5 % de la population générale). Elle est faite d'une prolifération de capillaires vasculaires dilatés. Le diagnostic peut être posé avec une simple échographie en cas de lésion hyperéchogène avec renforcement postérieur à la seule condition que le patient n'ait pas de maladie chronique du foie (notamment pas de cirrhose). En TDM sans injection, l'hémangiome est homogène et hypodense. En IRM sans injection, il est homogène et hypo-intense en T1 et fortement hyperintense en T2 (fig. 28.4 et e28.5).

Après injection de produit de contraste, en TDM comme en IRM, cette tumeur se rehausse de façon très particulière par des « mottes » périphériques progressant vers le centre de la tumeur et finissant par la remplir totalement, du temps artériel au temps tardif (fig. 28.6 à 28.9). Les hémangiomes bénins sont parfois multiples bien qu'en nombre limité (< 5). Les hémangiomes ne nécessitent aucun traitement ni aucune surveillance

Hyperplasie nodulaire focale

Cette tumeur est rare (prévalence estimée à 1 %). Il s'agit d'une tumeur bénigne (polyclonale), correspondant à une réorganisation nodulaire d'une zone de parenchyme hépatique recevant uniquement du sang artériel (et donc privée d'apport portal). C'est une tumeur atteignant presque électivement la femme en période d'activité génitale et presque toujours de découverte fortuite. Son diagnostic peut être fait sur la base d'images caractéristiques après injection de produit de contraste vasculaire (rehaussement très intense au temps artériel, lavage progressif au temps portal, avec un aspect de cicatrice centrale témoignant de la présence d'une artère centrale). Il n'y a aucun risque de transformation maligne. Une biopsie peut être proposée en cas d'aspect atypique en imagerie (doute avec un adénome). L'hyperplasie nodulaire focale ne nécessite aucun traitement ni aucune surveillance et son développement n'est pas lié aux hormones sexuelles féminines ni à la contraception orale.

Adénome hépatocellulaire

Cette tumeur est également rare (prévalence estimée à 0,1 %). Il s'agit d'une tumeur bénigne (monoclonale) d'origine hépatocytaire, essentiellement rencontrée chez la femme, et favorisée par la prise prolongée de contraceptifs oraux (œstrogènes). Lorsque sa taille dépasse 5 cm de diamètre, des complications sont possibles (hémorragie, nécrose, rupture ou transformation maligne). C'est une tumeur typiquement hypervasculaire en imagerie. La biopsie permet de confirmer le diagnostic (éliminer un carcinome hépatocellulaire) et de classer la lésion par marquage immunohistochimique (pour en particulier évaluer le risque de transformation). Chez la femme, les tumeurs inférieures à 5 cm non compliquées peuvent être surveillées par une IRM annuelle. Il est en revanche recommandé de réséquer les tumeurs supérieures à 50 mm en raison du risque de transformation maligne. Dans tous les cas, l'arrêt des œstrogènes sera proposé. Chez l'homme, on proposera souvent une résection de la lésion en raison du risque élevé de transformation maligne

Abcès amibien ou bactérien (pyogène)

Il s'agit d'une collection purulente dont l'origine est un embole septique d'origine portale (amibienne ou bactérienne), d'origine artérielle hépatique (bactérienne) ou biliaire (bactérienne). La porte d'entrée n'est pas toujours cliniquement manifeste. Elle doit être cherchée par l'analyse des antécédents, la recherche de signes fonctionnels et de facteurs de risque, l'examen clinique et les examens d'imagerie. En l'absence d'orientation particulière, il convient de com- mencer par la recherche d'un foyer digestif, puis de compléter en cas d'abcès à pyogènes par des explorations ORL et stomatologiques.

Un syndrome septique marqué et des douleurs hépatiques, spontanées ou provoquées par la palpation, sont habituels.

Ils apparaissent sous la forme d'images de petite ou grande taille, uniques ou multiples, généralement homogènes, hypoéchogènes, hypodenses au scanner. Un rehaussement périphérique après injection de produit de contraste traduit l'état inflammatoire du parenchyme avoisinant. La ponction guidée par échographie permet de confirmer le diagnostic, de prélever du matériel pour examen bactériologique et antibiogramme, et de vider la collection (la mise en place d'un drain se discute au cas pas cas). La sérologie d'amibiase doit être effectuée en fonction du contexte

Kyste hydatique

Il est dû au cestode Echinococcus granulosus. Il s'agit d'une formation parasitaire à contenu liquidien, limitée par une membrane parasi- taire et par une coque. Sur la membrane parasitaire se développent les scolex, sources de la contamination de l'hôte définitif (principalement le chien). L'homme est un hôte intermédiaire accidentel et le mouton l'hôte intermédiaire habituel. Le diagnostic est établi par : • un contexte épidémiologique de contact avec un chien vivant en zone d'endémie (Afrique du Nord, sud de la France jusqu'au Massif central) ; • l'aspect en imagerie ; • les résultats des tests sérologiques.

Kyste hydatique

À l'imagerie, il s'agit de tumeurs de petite ou grande taille, uniques ou multiples, pouvant prendre différents aspects d'un patient à l'autre et, chez le même patient, d'un kyste à l'autre, notamment : • un aspect identique à celui d'un kyste biliaire simple ; • un aspect typique lorsque la membrane est décollée de la coque, ou flotte dans le liquide du kyste, ou forme des cloisons mieux visualisées par l'échographie ou l'IRM que par la tomodensitométrie ; • un aspect très classique, lorsque la paroi du kyste est calcifiée, totalement (le kyste est alors mort) ou partiellement (fig. e28.10). Les tests sérologiques consistent en la mise en évidence d'anticorps dirigés contre des anti- gènes parasitaires. Leur sensibilité approche 90 %. La plupart des tests ne permettent pas de différencier une infection par Echinococcus granulosus d'une infection par Echinococcus multi- locularis (cf. infra). Lorsque les kystes sont morts, les tests sérologiques peuvent se négativer. La ponction du kyste expose au risque de dissémination intrapéritonéale, extrêmement grave. C'est pourquoi aucune image kystique intrahépatique ne peut être ponctionnée sans avoir éliminé au préalable un kyste hydatique par des tests sérologiques et l'anamnèse

Échinococcose alvéolaire

Elle est due au cestode Echinococcus multilocularis. Elle consiste en une formation parasitaire à contenu mixte, tissulaire et liquidien, constituée de vésicules de très petite taille (quelques mm). L'hôte définitif est le renard ou le chien. L'homme est un hôte intermédiaire accidentel. Les petits rongeurs (campagnols) sont les hôtes intermédiaires habituels. Une profession rurale ou un contact permanent avec un chien, pour les habitants des zones d'endémie (zones rurales de Franche-Comté, des Alpes, du Massif central, des Vosges et des Ardennes) sont des éléments forts d'orientation. Le diagnostic est établi par l'association d'un aspect compatible en imagerie et d'un contexte épidémiologique compatible ou des résultats des tests sérologiques spécifiques

Échinococcose alvéolaire

Les images, mises en évidence par échographie, tomodensitométrie ou IRM, sont nodulaires ou infiltrantes, d'aspect solide en raison de la petite taille des vésicules, et simulent une tumeur maligne quand il y a invasion ou compression des vaisseaux sanguins et/ou des voies biliaires

Les tests sérologiques consistent en la mise en évidence d'anticorps dirigés contre des antigènes parasitaires. Leur sensibilité approche 90 %. La plupart des tests ne permettent pas de différencier formellement une infection par Echinococcus multilocularis d'une infection par Echinococcus granulosus.

Tumeurs Malignes

Elles peuvent être : • totalement asymptomatiques ; • ou donner les manifestations suivantes, parfois sévères : – de syndrome tumoral (douleurs hépatiques, hépatomégalie, ictère), – de décompensation d'une maladie chronique du foie (ascite, ictère, hémorragie digestive par hyper- tension portale), – de nécrose tumorale (simulant un abcès du foie), – d'hémorragie (intrahépatique, sous-capsulaire ou intrapéritonéale)

Les cancers primitifs en cause en cas de métastases hépatiques sont, par ordre de fréquence décroissante : • les adénocarcinomes du tube digestif et du pancréas ; • le cancer du sein ; • les carcinomes anaplasiques (bronchiques en particulier) ; • les mélanomes malins ; • les tumeurs endocrines.

Les métastases hépatiques peuvent être uniques ou multiples. Leur aspect varie en fonction de la tumeur primitive. Tous les aspects sont possibles, y compris un aspect kystique. Toutefois, il est exceptionnel qu'une métastase kystique n'ait pas une paroi décelable en imagerie. La mise en évidence de cette paroi est donc un élément crucial du diagnostic différentiel avec un kyste simple

L'aspect habituel d'une métastase d'adénocarcinome digestif est celui de nodules hypoécho- gènes, hypodenses avant injection de produit de contraste, ne se rehaussant pas au temps artériel après injection de produit de contraste vasculaire (fig. 28.11, 28.12 et e28.13). Le caractère multiple de ces lésions est un fort argument en faveur du diagnostic, a fortiori s'il existe d'autres métastases ailleurs (poumon, péritoine, ganglions). Il n'est pas nécessaire d'effectuer de biopsie lorsque toutes les conditions suivantes sont réunies : • la tumeur primitive est connue et récente (< 5 ans) ; • les nodules hépatiques se sont clairement développés après le diagnostic de la tumeur primitive ; • leur aspect est hautement compatible avec le diagnostic

Le dépistage systématique semestriel du CHC chez les malades atteints de cirrhose est indispensable afin de diagnostiquer des tumeurs de petite taille accessibles à un traitement curatif.

Facteurs de risque
Il se développe pratiquement toujours (90 % des cas en Occident) sur une maladie chronique du foie, habituellement au stade de cirrhose ou de fibrose avancée, quelle que soit la cause de l'hépatopathie. L'hépatite chronique B, au stade de cirrhose ou non, est une cause fréquente de carcinome hépatocellulaire (intégration du virus au génome des hépatocytes). Au cours de la cirrhose, l'incidence du carcinome hépatocellulaire est de l'ordre de 2 à 5 % par an (fig. e28.16).

Les facteurs de risque de CHC chez les patients atteints de cirrhose sont le sexe masculin, l'âge, la durée d'évolution de la maladie du foie, l'association de plusieurs causes de maladie chro- nique du foie (ex. : alcool et hépatite C), la présence d'un syndrome métabolique, l'absence de contrôle de la maladie causale.

Manifestations cliniques et radiologiques, examens de laboratoire : CHC

Le carcinome hépatocellulaire est habituellement révélé par une complication de la cirrhose, ou un syndrome tumoral, plus rarement au cours d'un examen systématique de dépistage chez un patient cirrhotique.

Cette tumeur est vascularisée exclusivement par l'artère hépatique, à la différence du parenchyme hépatique non tumoral, également vascularisé par la veine porte.
Ces particularités expliquent les aspects caractéristiques en imagerie (tomodensitométrie, IRM ou échographie de contraste) : nodule qui, après injection de produit de contraste vasculaire, se rehausse plus que le parenchyme voisin au temps artériel de l'administration (wash-in) (fig. 28.17), mais devient moins dense que le parenchyme voisin au temps portal ou tardif (wash-out

L'alpha-fœtoprotéine est un marqueur tumoral qui a été utilisé pour le diagnostic et le dépis- tage du carcinome hépatocellulaire en raison d'une bonne spécificité. Sa mauvaise sensibilité fait que son dosage n'est plus recommandé pour le diagnostic ou le dépistage. Son seul intérêt actuel est à visée pronostique, une fois que le diagnostic de carcinome hépatocellulaire a été établi de manière formelle par d'autres moyens (aspect radiologique typique ou biopsie)

Diagnostic

Le diagnostic de carcinome hépatocellulaire est au mieux porté par une ponction-biopsie hépatique dirigée par une échographie sur les images anormales. Toutefois, il y a de nombreuses limites à la ponction-biopsie dirigée, notamment des contre-indications et des complications du geste : • le risque de saignement de la ponction hépatique. Ce risque est augmenté en cas de troubles de l'hémostase (thrombopénie < 60 000/mm 3 , taux de prothrombine < 50 %, TCA normal), fréquents en cas de cirrhose sévère et qui contre-indiquent la biopsie ; • une ascite abondante rendant le geste complexe ; la biopsie peut être effectuée après son évacuation ; • la possibilité que la zone anormale ne soit pas visible sur les images d'échographie ou soit inaccessible à la ponction ; • la possibilité que la ponction ramène du tissu non tumoral (faux négatif) ; • le risque (faible) d'ensemencement du trajet de ponction par des cellules malignes.

Un diagnostic de carcinome hépatocellulaire peut aussi être porté sans examen invasif lorsque toutes les conditions suivantes sont réunies :

• patient atteint de cirrhose ou de fibrose avancée
• nodule de plus de 1 cm de diamètre : un seul examen nécessaire (TDM ou IRM avec injection) montrant un rehaussement artériel net et un wash-out au temps portal ou veineux
• lésion < 10 mm : l'imagerie doit être refaite à 3 mois
• imagerie atypique (ou foie non cirrhotique) : une biopsie est requise (fig. e28.21).

L'échographie de contraste ne doit pas être utilisée pour faire le diagnostic non invasif de carcinome hépatocellulaire

Pronostic et traitement (milieu spécialisé)

Les facteurs pronostiques sont : • l'état général du patient (index de performance) et les comorbidités ; • la sévérité de la maladie chronique du foie (score de Child-Pugh ou MELD) et hypertension portale ; • le nombre de nodules ; • la taille des plus gros nodules ; • l'invasion vasculaire macroscopique (veine porte et veines hépatiques) ; • l'analyse histologique (différenciation, envahissement microvasculaire) si une PBH en foie tumoral est réalisée.

Les traitements curatifs sont : • l'ablation percutanée de la tumeur (radiofréquence, électroporation) ; • la résection chirurgicale ; • la transplantation hépatique. Les traitements palliatifs sont : • la chimioembolisation artérielle hépatique ; • les thérapies anticancéreuses ciblées

Le dépistage du carcinome hépatocellulaire chez ces patients est effectué par une échographie semestrielle à condition que leur état permette d'envisager un traitement curatif si un carci- nome hépatocellulaire était diagnostiqué.