on 16-Jan-2020 (Thu)

Contre-indications À la mifépristone :

• Elle est contre-indiquée dans les situations suivantes :
  • Allergie connue à la mifépristone
  • Insuffisance surrénalienne chronique
  • Traitement corticostéroïde chronique
  • Porphyrie héréditaire
  • Asthme sévère non équilibré par un traitement

Les situations suivantes, sans représenter une contre-indication, imposent une grande prudence dans l'utilisation de la mifépristone :

• Insuffisance rénale
• Insuffisance hépatique
• Malnutrition

CI au misoprostol
Il est contre-indiqué en cas :

• D'allergie au misoprostol, aux prostaglandines

CI à la méthode médicamenteuse :

• La mifépristone est inefficace sur une GEU par absence de récepteurs de la progestérone au niveau des trompes.
  
• Devant une grossesse de localisation indéterminée (GLI) à l'échographie endovaginale, on peut ne pas retarder la prise des médicaments dans les cas suivants :
  • hCG < 1 500 UI
  • absence de facteurs de risque de GEU
  • absence de symptômes de GEU
  • femme informée des signes de GEU, du risque de non-diagnostic de GEU
  • surveillance possible par dosage des hCG avant et après la procédure.
    
• La baisse des hCG d'au moins 50 % à J5 et 80 % à J7 permet de conclure au succès de la procédure.

La méthode médicamenteuse est contre-indiquée dans les situations suivantes :

• Troubles de la coagulation, prise d'un traitement anticoagulant (absence de contrôle de l'hémorragie)
• Anémie profonde (Hb < 9–10 g/dL)
• DIU en place : il est souhaitable de retirer le DIU si les fils sont accessibles, mais on ne peut contre-indiquer la méthode dans le cas contraire
• Patiente isolée, ne comprenant pas les informations, visite de contrôle impossible, voyage après la procédure « dans une zone sanitaire risquée »

Protocoles Pour l'HAS (2010) Le protocole est le suivant :

• Avant 7 SA :
  • 200 mg de mifépristone (Mifégyne ® ou Miffee ® ) + 1 mg de géméprost par voie vaginale 36 à 48 heures plus tard
    OU
  • 600 mg de mifépristone (Mifégyne ® ) + 400 μg de misoprostol (Gymiso ® ou Misoone ® oral)

Pour l'HAS :

• Entre 7 et 9 SA :
  • 200 mg de mifépristone (Mifégyne ® ) + 1 mg de géméprost par voie vaginale 36 à 48 heures plus tard
    
• Après 9 SA : la méthode médicamenteuse n'est pas recommandée.

Suivi de l'IVG médicamenteuse :

• Saignements
  • Les saignements peuvent survenir dès la prise de la mifépristone.
  • Dans la majorité des cas, le saignement commence 2 à 4 heures en moyenne après la prise du misoprostol et l'expulsion se fait dans la moitié des cas dans les 4 heures qui suivent la prise du misoprostol.
  • La période de saignement très abondant ne doit pas excéder 2 à 4 heures.
  • La durée moyenne du saignement est de 10 à 13 jours.
  • Au bout de 15 jours, le saignement, même quand il se poursuit, est très léger mais peut durer jusqu'aux règles suivantes

Douleurs

• Les douleurs sont maximales de 1 à 3 heures après la prise du misoprostol.
• La douleur décroît et commence à disparaître peu après l'expulsion complète.
• L'intensité varie d'une femme à l'autre. La prise en charge par des antalgiques adaptés est indispensable

Le contrôle du succès de la méthode peut être :

• Échographique
• Bbiologique : une baisse > 80 % du dosage initial de l'hCG sérique 15 jours après l'IVG médicamenteuse est en faveur du succès de la méthode
• Par autotest urinaire combiné à un suivi téléphonique

Douleurs

• Méthode médicamenteuse
  • L'ibuprofène doit être prescrit en 1ère intention.
  • La dose est de 400 à 600 mg à renouveler si besoin sans dépasser plus de 1 200 mg/24 h
    
  • L'association paracétamol + codéine peut être une alternative, ou l'association paracétamol + ibuprofène.
    
  • Le paracétamol seul et le phloroglucinol ne sont pas recommandés.
    
  • La durée du traitement peut varier de quelques heures à quelques jours

IVG instrumentale :

• Les AINS sont recommandés pour limiter les douleurs per et postopératoires.
• Une dose de 600 mg d'ibuprofène peut être administrée en préopératoire

Après une IVG médicamenteuse, le taux de grossesse évolutive est de 1 %. Si la patiente souhaite poursuivre la grossesse, une surveillance échographique ciblée sur les membres, la motilité fœtale, le système nerveux central et le massif facial est recommandé

En cas de grossesse arrêtée non expulsée après une IVG médicamenteuse, on peut proposer :

• Soit une aspiration instrumentale
• Soit une dose de 800 μg de misoprostol par voie vaginale éventuellement renouvelée 24 à 48 heures après

Hémorragiques :

• Le risque hémorragique au décours d'une IVG est de 1 % avec un risque de transfusion de 0,1 %. Ce risque est plus important dans l'IVG médicamenteuse

Infectieuses :

• Le risque d'infection génitale haute se situe autour de 1 % après une IVG instrumentale et de 0,3 % après une IVG médicamenteuse.
• L'antibioprophylaxie n'est pas recommandée avant une IVG médicamenteuse.
• La proposition de dépistage des IST fait partie de la consultation de demande

Une antibioprophylaxie systématique est recommandée (CNGOF 2012) avant l'IVG instrumentale comme suit :

• Pour les patientes de moins de 25 ans ou à risque d'IST :
  • Doxycycline 100 mg per os 1 heure avant l'IVG suivis de 200 mg, juste après la procédure.
  • L'Azithromycine per os 1 g donné avant le geste constitue une alternative notamment en cas d'intolérance à la doxycycline
    
    
• Pour les patientes de plus de 25 ans :
  • Métronidazole 500 mg per os au moment de l'IVG, puis 500 mg per os 4 et 8 heures après

Décès

• Le risque de décès lié à la pratique d'une IVG est du même ordre que celui lié à une fausse couche spontanée (0,7 pour 100 000)

Complications secondaires

• Il s'agit des malformations artérioveineuses utérines (MAVU)

Complications à long terme :

• Après une ou plusieurs IVG, il n'y a PAS d'augmentation de risque de :
  • D'infertilité
  • De FCS, sauf en cas d'intervalle entre l'IVG et la grossesse suivante < 3 mois

Les recommandations du CNGOF de 2016 permettent de proposer la méthode médicamenteuse jusqu'à 14 SA

Applying the MBlogS is thus essentially the same as applying the regular log score, but after “blurring” the predictive distribution

a forecaster [in the FluSight competition] is incentivized to issue a sharper, more “risky” forecast because the MBlogS does not sanction a low probability assigned to the observed value y obs as long as the neighbouring weeks or bins received enough probability mass

Relative humidity is defined as the ratio of the actual water vapour pressure (or concentration) to the saturation vapour pressure (or concentration), which is defined as the equilibrium partial pressure of water vapour above a flat surface. The saturation vapour pressure increases with temperature, so the concentration of water vapour can be higher in warmer air.

When weighing the effect of humidity and limiting the variables under consideration to absolute humidity and relative humidity only, and not temperature, one drawback is that high values of absolute humidity are only achievable at high temperature.

we propose an evaluation approach that disentangles different components of forecasting ability using metrics that separately assess the calibration, sharpness and bias of forecasts

Comparing forecasts based on the semi-mechanistic model to simpler null models showed that the best semi-mechanistic model variant performed better than the null models with respect to probabilistic calibration, and that this would have been identified from the earliest stages of the outbreak

The Ebola Forecasting Challenge was a notable exception [to the norm of seasonal challenges], triggered by the 2013–16 West African Ebola epidemic and set up in June 2015. Since the epidemic had ended in most places at that time, the challenge was based on simulated data designed to mimic the behaviour of the true epidemic instead of real outbreak data. The main lessons learned were that 1) ensemble estimates outperformed all individual models, 2) more accurate data improved the accuracy of forecasts and 3) considering contextual information such as individual-level data and situation reports improved predictions [12].

most forecasts [of the 2013-16 Ebola epidemic] made during the epidemic were later found to have overestimated the expected number of cases, which provided a case for models that can generate sub-exponential growth trajectories [29, 30].

To assess the performance of the semi-mechanistic transmission model we (Funk et al. 2019) compared it to three simpler null models: two representing the constituent parts of the semi-mechanistic model, and a non-mechanistic time series model.

To assess calibration, we (Funk et al. 2019) applied the Anderson-Darling test of uniformity to the [randomised PIT].

We calculated the mean p-value of 10 samples from the randomised PIT and found the corresponding Monte-Carlo error to be negligible (maximum standard deviation: s_p = 0.003).

We (Funk et al. 2019) considered that there was no evidence to suggest a forecasting model was miscalibrated if the p-value [null is that the randomised PIT is uniform] found was greater than a threshold of p ≥ 0.1, some evidence that it was miscalibrated if 0.01 < p < 0.1, and good evidence that it was miscalibrated if p ≤ 0.01.

Funk et al. 2019: it should be noted, though, that uniformity of the (randomised) PIT is a necessary but not sufficient condition of calibration [Gneiting et al. 2007].

Calibration or reliability [48] of forecasts is the ability of a model to correctly identify its own uncertainty in making predictions.

The median absolute deviation is related to the interquartile range (and in the limit of infinite sample size takes twice its value), a common measure of sharpness [33], but is more robust to outliers [51].

To evaluate sharpness at time t, we used the normalised median absolute deviation about the median (MADN) of y (17) where y is a variable with CDF P_t, and division by 0.675 ensures that if the predictive distribution is normal this yields a value equivalent to the standard deviation.

We defined the forecast bias at time t as (18) The least biased model would have exactly half of predictive probability mass not concentrated on the data itself below the data at time t and B_t = 0, whereas a completely biased model would yield either all predictive probability mass above (B_t = 1) or below (B_t = −1) the data.

The Ranked Probability Score (RPS) reduces to the mean absolute error (MAE) if the forecast is deterministic and can therefore be seen as its probabilistic generalisation for discrete forecasts.

The Dawid-Sebastiani score (DSS) only considers the first two moments of the predictive distribution

Log-transforming the transmission rate in order to ensure positivity skewed the underlying distribution and made very high values possible. Moreover, we did not model a trend in the transmission rate, whereas in reality transmission decreased over the course of the epidemic, probably due to a combination of factors ranging from better provision of isolation beds to increasing awareness of the outbreak and subsequent behavioural changes.

Pour le CNGOF (2016) Le protocole est le suivant :

• Avant 7 SA :
  • 200 mg de mifépristone + 400 μg de misoprostol par voie orale, buccale, sublinguale voire vaginale 24 à 48 heures plus tard (éventuellement renouvelé́ après 3 heures en cas d'administration orale du misoprostol)
    
• Entre 7 et 9 SA :
  • 200 mg de mifépristone + 800 μg de misoprostol par voie vaginale, buccale ou sublinguale 24 à 48 heures plus tard, éventuellement complété d'une dose de 400 μg au bout de 3 à 4 heures
    
    
• Entre 9 et 12 SA :
  • 200 mg de mifépristone + 800 μg de misoprostol par voie vaginale, buccale ou sublinguale 24 à 48 heures plus tard. Les doses suivantes de misoprostol (jusqu'à 5 doses supplémentaires) devront être de 400 μg, administrées toutes les 3 heures par voie vaginale, buccale ou sublinguale, jusqu'à l'expulsion

While the best calibrated semi-mechanistic model variant showed better calibration performance than the null models, this came at the expense of a decrease in the sharpness of forecasts. Comparing the models using the RPS alone, the semi-mechanistic model of best calibration performance would not necessarily have been chosen. Following the paradigm of maximising sharpness subject to calibration, we therefore recommend to treat probabilistic calibration as a prerequisite to the use of forecasts, in line with what has recently been suggested for post-processing of forecasts [56].

Our model combined a mechanistic core (the SEIR model) with non-mechanistic variable elements. By using a flexible non-parametric form of the time-varying transmission rate, the model provided a good fit to the case series despite a high levels of uncertainty about the underlying process. Having a model with a mechanistic core came with the advantage of enabling the assessment of interventions just as with a traditional mechanistic model.

high values of absolute humidity are only achievable at high temperature

the precise distribution of the infectious period has no qualitative effects on the asymptotic values or properties of the system [21,24], though perturbations to the endemic equilibrium take longer to die out as n increases [22,26]

Pour comprendre

• Les lésions précancéreuses comprennent les lésions intra-épithéliales de bas ou haut grade (LIEBG, LIEHG) et l'adénocarcinome in situ.
  • Ces lésions sont totalement asymptomatiques.
  • Leur délai d'évolution vers la lésion invasive (adénocarcinome infiltrant) est généralement long.
    • Le dépistage par frottis cervico-utérin (FCU) puis colposcopie et biopsies éventuelles permet de diagnostiquer ces lésions précancéreuses et de les traiter pour éviter une évolution vers le cancer du col de l'utérus

Anatomie physiologique

• La muqueuse exocervicale (malpighienne) se prolonge dans le canal endocervical par un revête ment cylindrique mucosécrétant accompagné des cellules de réserves (cellules basales, bipotentes, capables d'une différenciation aussi bien malpighienne que glandulaire).
• La zone de jonction pavimento-cylindrique est hormonodépendante.
  • Par conséquent, sa localisation varie avec l'âge et les conditions physiologiques de la femme.
    Pendant la puberté, la grossesse, ou sous traitement hormonal progestatif, la réapparition physiologique de muqueuse cylindrique (de type endocervical) sur l'exocol est connue sous le terme d'ectropion ou d'éversion. Après la ménopause, la jonction pavimento-cylindrique se rétracte dans le canal endocervical.

• L'extension de l'ectropion est très variable et dépend de multiples facteurs hormonaux et environnementaux (acidité vaginale, inflammation).
• C'est une surface dynamique, de régénération active à partir des cellules de réserve sous forme d'une métaplasie malpighienne.
• Cette surface dynamique est appelée zone de transformation.
  • Il s'agit de la zone propice à l'infection à HPV qui concerne les cellules basales et de réserve, que les virus infectent grâce à des microbrèches de l'épithélium de surface

Infection HPV

• L'infection persistante de la muqueuse cervicale par un HPV oncogène est une condition nécessaire au développement du cancer du col utérin et de ses lésions précancéreuses. Les HPV possèdent une spécificité d'hôte très étroite.
  
  
• Parmi les 120 types d'HPV connus, 40 ont un tropisme génital préférentiel et une quinzaine, dits « à haut risque » ou oncogènes, sont associés aux cancers du col de l'utérus, de la vulve, de l'anus et de la sphère ORL.
  
  
• Les types 16 et 18 sont les plus fréquents et les plus virulents

• Tous types d'HPV confondus, le risque cumulé d'infection est estimé entre 40 à 80 % dans les 2 à 5 ans après le début de l'activité sexuelle, chez les femmes de moins de 20 ans.
  
  
• Le nombre de partenaires sexuels est le principal facteur de risque de l'infection à HPV et le tabagisme a été identifié comme un facteur de risque majeur associé

Quatre-vingts pour cent des personnes font au moins une infection à HPV dans leur vie

• Les infections HPV sont éliminées en 1 à 2 ans dans 90 % des cas.
  
  
• Dans 10 % des cas, l'infection persiste.
  
  
• L'infection par HPV16 présente le plus fort taux de persistance

Lésions précancéreuses

Lésions intra-épithéliales cervicales :

• Les lésions intra-épithéliales constituent un éventail de lésions caractérisées par une désorganisation architecturale liée principalement à un trouble de la différenciation et une prolifération de cellules atypiques.
• L'intensité et la topographie de ces anomalies permettent de classer les lésions intra-épithéliales selon leur sévérité en simples lésions infectieuses (LIEBG) ou en lésions pré-invasives (LIEHG)

• Pour les patientes porteuses d'une LIEHG, le risque de développement d'un cancer au bout de 30 ans est estimé entre 31 et 50 % en l'absence de traitement.
  
  
• Les délais de développement d'un cancer à partir d'une LIEHG varient en moyenne entre 5 et 19 ans, mais des évolutions plus rapides sont quelquefois rapportées, en particulier en cas d'infection par HPV16

Adénocarcinomes in situ

• L'adénocarcinome in situ (AIS) représente 1 % des lésions précancéreuses du col et survient en moyenne chez les femmes entre 25 et 30 ans, soit environ 10 à 20 ans avant les adénocarcinomes invasifs du col utérin.
• La fréquence de ces lésions augmente surtout chez les femmes jeunes.
• Environ 50 % des AIS sont associés à une lésion malpighienne intraépithéliale.
• Jusqu'à 90 % des AIS sont HPV-induits (surtout HPV18)

• Son excellente spécificité, supérieure à 95 %, évite les explorations diagnostiques coûteuses et anxiogènes, voire les sur-traitements liés aux tests faussement positifs.
• Sa sensibilité est faible (55 à 77 %), en particulier pour les lésions glandulaires.
  
  
• En raison de la longue période de la phase précancéreuse, la répétition des frottis au cours des vagues successives de dépistage permet de réduire les conséquences des frottis faux négatifs et explique l'efficacité du dépistage cytologique malgré sa faible sensibilité.
• La réalisation d'un frottis tous les 3 ans réduit le risque de cancer du col de 90 %

Prélèvement du frottis

• L'HAS préconise un dépistage des lésions cervicales par frottis chez toutes les femmes ayant eu des rapports sexuels, à partir de 25 ans et jusqu'à 65 ans.
• Deux frottis sont réalisés à un an d'intervalle la 1ère fois, puis ils sont répétés tous les 3 ans s'ils sont normaux

L'utilisation d'une endobrosse est recommandée lorsque la jonction pavimento-cylindrique est située dans le canal endocervical

Le dépistage organisé permettrait de réduire de plus de 20 % le nombre de décès en atteignant en quelques années une couverture de dépistage de 80 % des femmes

• En France, environ 40 % de femmes ne se soumettent qu'occasionnellement voire jamais à ce dépistage.
• Le taux de couverture global chute en dessous de 50 % après 55 ans et il existe par ailleurs de fortes disparités régionales et socio-économiques

Test HPV

• L'infection à HPV représente le facteur nécessaire dans la genèse des lésions intra-épithéliales et du cancer du col utérin. Pour cette raison, le test HPV a été proposé afin d'optimiser le frottis pour le dépistage.
  
  
• Parmi les différentes méthodes de mise en évidence de l'ADN viral dans les cellules cervicales, seules la technique d'amplification en chaîne de séquences d'ADN ou d'ARN par la polymérase (Polymerase Chain Reaction ou PCR) et la capture
  d'hybride sont actuellement utilisées en pratique clinique. Ces techniques ont l'avantage de n'être que peu dépendantes du préleveur.
  
  
• La valeur prédictive négative du test HPV est proche de 100 %, ce qui en fait un excellent examen complémentaire du FCU

Indications de la colposcopie

• Le frottis de dépistage anormal constitue la principale indication de l'examen colposcopique. Les modalités de prise en charge des anomalies cytologiques sont bien établies (cf. tableau 18.1).
  
  
• La colposcopie doit être d'emblée proposée en cas d'anomalies cytologiques évoquant :
  • Un carcinome
  • Une néoplasie de haut grade ou de bas grade
  • Ou des atypies pavimenteuses ne permettant pas d'exclure une néoplasie de haut grade (ASC-H)
    
    
• Pour les anomalies cytologiques mineures (atypies pavimenteuses de signification indéterminée [ASC-US]), les atypies des cellules glandulaires (AGC), la colposcopie sera faite si le test HPV est positif

Examen colposcopique :

• La colposcopie est l'examen du col avec loupe binoculaire. Idéalement, elle devrait être réalisée en 1ère partie de cycle pour bénéficier de l'ouverture du col liée à l'imprégnation œstrogénique ou après préparation aux œstrogènes chez la femme ménopausée.
  
• L'examen comporte trois temps :
  • L'observation sans préparation qui commence au faible grossissement. À ce stade de l'examen, on peut utiliser le filtre vert pour l'observation des vaisseaux (fig. 18.6)
  • Le test à l'acide acétique. L'application d'une solution à l'acide acétique à 3 ou 5 % provoque un œdème tissulaire et une coagulation superficielle des protéines cellulaires, entraînant un blanchiment pendant 1 à 2 minutes de l'épithélium malpighien anormal (acidophilie) (fig. 18.7). C'est après l'application de la solution d'acide acétique que la jonction cylindro-malpighienne peut être repérée (fig. 18.8)
  • Le test de Schiller. L'application de lugol provoque une coloration brune homogène, transitoire (environ 10 minutes) et d'intensité proportionnelle à la teneur en glycogène des couches superficielles de la muqueuse. Les muqueuses malpighiennes atrophiques, immatures ou dysplasiques, la muqueuse glandulaire et les zones ulcérées sans revêtement malpighien ne se colorent pas (aspect jaune) (fig. 18.9)

À la fin de l'examen, la ou les biopsies sont pratiquées sous contrôle colposcopique sur les zones les plus suspectes. Ce geste est indolore (fig. 18.10)

La classification de Bethesda 2014 ne distingue plus que 3 types de lésion : LSIL (CIN1), HSIL (CIN2-3) et AIS. Les lésions intra-épithéliales cervicales sont des lésions asymptomatiques. Leur traitement n'est justifié que pour éviter leur évolution vers un cancer

Néoplasies intraépithéliales cervicales

• L'abstention thérapeutique peut être proposée pour les lésions susceptibles de régresser spontanément. Il s'agit principalement des lésions intra-épithéliales de bas grade histologique.

• Un traitement destructeur par cryothérapie ou vaporisation au laser ne doit être entrepris qu'en l'absence de signes colposcopiques de gravité, pour des lésions de petite taille totalement visibles et en cas de colposcopie satisfaisante.
  
• Dans tous les autres cas
  • Lésions intra-épithéliales de haut grade
  • Colposcopie non satisfaisante (zone de jonction non vue)
    
    Une exérèse est indiquée pour pouvoir bénéficier d'une analyse histologique de la pièce opératoire, ce qui permet de confirmer le caractère complet de l'exérèse et l'absence d'un cancer associé méconnu à la colposcopie préopératoire.
    
• Les conisations sont principalement réalisées à l'anse diathermique. Ce geste peut dans la très grande majorité des cas être fait sous anesthésie locale en consultation externe ou dans une unité de chirurgie ambulatoire

Adénocarcinome in situ

• En raison de son caractère multifocal dans environ 15 % des cas et de la possibilité d'une atteinte endocervicale haute, un traitement par une exérèse profonde est recommandé.
  
  
• Les difficultés de la surveillance post-thérapeutique, le risque d'exérèse insuffisante et le risque de progression de la lésion résiduelle vers le cancer font recommander une hystérectomie complémentaire

• En traitement de 1ère intention des lésions intra-épithéliales, l'hystérectomie est excessive, inadaptée et non recommandée.
  
  
• Elle comporte un risque de sous-traitement en cas de lésions micro-invasives ou invasives méconnues au bilan préopératoire et ne garantit ni l'absence de récidives vaginales ni la survenue d'un cancer du vagin

La surveillance actuellement recommandée en France repose sur l'utilisation conjointe de la cytologie et du test HPV au 1 er contrôle entre 3 et 6 mois.

• S'ils sont normaux, ces examens sont répétés dans un délai de 6 mois à 1 an, avant d'envisager une surveillance cytologique annuelle pendant 20 ans.
  
  
• Si le résultat est anormal pour le frottis et positif pour le test HPV, la patiente devra bénéficier d'une nouvelle colposcopie

Vaccination prophylactique :

• La vaccination prophylactique a pour but de prévenir l'infection par l'induction d'anticorps neutralisants contre certaines souches du virus HPV.
• En France, elle est recommandée (HCSP : Haut conseil pour la santé publique) pour les jeunes filles âgées de 11 à 14 ans, sous la forme d'une administration de 2 doses à 6 mois d'intervalle.
• Mis en œuvre dans les conditions optimales, les vaccins actuellement disponibles possèdent une efficacité très élevée pour la prévention des infections persistantes et des lésions intra-épithéliales liées aux types d'HPV ciblés par les vaccins (génotypes 6, 11, 16 et 18).
• Le dépistage reste indispensable chez les patientes vaccinées en raison du risque de cancer du col lié à des types HPV non ciblés par la vaccination ou à une infection préexistante à la vaccination

Cervicites

• Elles se manifestent par :
  • une douleur pelvienne (à la mobilisation utérine)
  • des métrorragies post-coïtales
  • des leucorrhées louches voire malodorantes.
    
    
• À l'examen, on constate :
  • une muqueuse exocervicale rouge, inflammatoire voire un ectropion qui saigne au contact
  • une glaire cervicale louche.
  • De façon exceptionnelle, une ulcération indurée et fragile, voire un bourgeon irrégulier et hémorragique peut évoquer un chancre syphilitique ou une tuberculose du col.
    • Le diagnostic différentiel avec un cancer du col impose une biopsie qui permettra d'affirmer le diagnostic.
      
      
• Le traitement se compose :
  • d'ovules antibiotiques ou antiseptiques locaux
  • d'anti-inflammatoires et antalgiques si besoin

Polypes

• Il s'agit d'une tumeur muqueuse plus ou moins volumineuse pouvant se manifester par des saignements au contact ou une surinfection.
• Selon la taille et la situation de la base d'implantation, le traitement peut se faire par simple bistournage (exérèse par plusieurs tours de spire) ou au bistouri sous analgésie.
  
• Chez la femme ménopausée, ils imposent une vérification de la cavité utérine, en échographie ou en hystéroscopie, à la recherche d'autres polypes

Ils naissent dans la cavité utérine et nécessitent un contrôle histologique à la recherche d'un sarcome

Endométriose cervicale

• Il s'agit d'îlots de tissu endométrial situés sous un épithélium malpighien normal.
  
  
• L'endométriose se manifeste par des microhémorragies cervicales en période prémenstruelle et se présente sous forme de taches de goudron bleutées (fig. 18.13).
  
• Elle est souvent secondaire à des traumatismes ou des gestes thérapeutiques cervicaux réalisés trop près des règles

Tumeurs malignes du col utérin :

Dans la majorité des cas, le cancer du col utérin répond aux caractéristiques suivantes :

• Un agent pathogène identifié : les HPV oncogènes, sexuellement transmissibles
• Une histoire naturelle bien connue et un intervalle entre la première transformation cellulaire et le cancer invasif de 10 à 15 ans en moyenne
• Un dépistage réalisé par le frottis cervico-utérin. Il permet de mettre en évidence non seulement des cancers infracliniques mais aussi un grand nombre de lésions précancéreuses : leur traitement permet la prévention secondaire du cancer invasif
  
  
• En France, 40 % de femmes non dépistées et une persistance des formes graves du cancer invasif
• 2ème cancer dans le monde, le 11ème en France, avec 3 000 nouveaux cas/an.
• Il est responsable en France de 1 000 décès par an
  
  
• Un traitement comportant le plus souvent une association chirurgie-radiothérapie, voire chimiothérapie pour les grosses tumeurs
• Une survie relative à 5 ans variant de 85 % au stade IB à 10–20 % au stade IV

Types histologiques :

• La majorité des cancers du col utérin sont des carcinomes parmi lesquels :
  • 80 à 90 % sont des carcinomes épidermoïdes développés à partir de l'épithélium malpighien de l'exocol
  • 10 à 20 % sont des adénocarcinomes développés à partir de l'épithélium cylindrique qui recouvre le canal endocervical ou endocol
    
    
• Il existe également d'autres formes histologiques très rares : sarcomes, mélanomes, lymphomes, tumeurs secondaires

Les principaux facteurs de risques sont (cf. chapitre 17) :

• Une infection persistante à un HPV oncogène
• Le tabagisme : actuellement le 2ème acteur
• La contraception orale : le rôle des œstroprogestatifs prête à discussion. Ils augmentent modérément le risque de cancers glandulaires
• Les déficits immunitaires, qu'il s'agisse de patientes transplantées ou séropositives pour le VIH
• L'absence de dépistage (conditions socioéconomiques défavorisées), qui constitue le facteur de risque principal de survenue du cancer

Circonstances de découverte :

• Exceptionnel avant 25 ans, on rencontre le cancer du col surtout entre 45 et 55 ans mais également beaucoup plus tard

Les formes avec symptômes demeurent malheureusement les plus fréquentes en raison de l'absence de dépistage :

• Métrorragies provoquées par un rapport sexuel : peu abondantes, indolores, voire capricieuses ou intermittentes, elles doivent faire évoquer un cancer invasif jusqu'à preuve du contraire.
  • Un traitement symptomatique est illicite tant qu'un examen attentif, voire une colposcopie n'a pas été réalisé.
  • Certes, de nombreuses anomalies bénignes peuvent en être la cause mais cela reste le maître symptôme
    
    
• Métrorragies spontanées : en l'absence de rapport sexuel, la symptomatologie sera plus tardive et l'accroissement de la lésion finira par entraîner des métrorragies spontanées
  
  
• Leucorrhées : plus volontiers rosées, elles sont un signe classique, en fait, rarement à l'origine du diagnostic.

Formes évoluées :

• Heureusement devenus exceptionnels, les cancers du col évolués peuvent, en cas d'extension pelvienne, se révéler par :
  • Des douleurs à type de névralgie crurale ou obturatrice
  • Des œdèmes des membres inférieurs
  • Des symptômes vésicaux (cystite, hématurie, pollakiurie) ou rectaux (ténesmes, épreintes ou faux besoins)
  • Des douleurs lombaires par compression urétérale

Dans la forme accompagnée de symptômes, l'examen à l'œil nu met en évidence l'un des aspects macroscopiques classiques :

• Les formes bourgeonnantes, de volume variable. Elles sont fragiles et saignent volontiers au contact. Il faut réaliser des biopsies
  
  
• Les formes ulcérées, irrégulières, souvent nécrotiques avec un aspect de cratère. Le toucher vaginal note trois signes : la lésion est indolore, repose sur une base indurée et saigne au contact

Dans certaines situations, le diagnostic clinique est plus difficile :

• Cancer de l'endocol.
  • Le col peut apparaître normal mais volontiers gros, renflé en barillet, et saigner lors de l'expression du col entre les valves du spéculum
    
    
• Cancer du col sur col restant, de plus en plus rare puisque l'hystérectomie subtotale n'est pratiquée qu'en l'absence de portage d'HPV oncogène

Le cancer chez la femme enceinte. :

• Les métrorragies sont précoces, abondantes, risquent d'être banalisées en raison de la fréquence des métrorragies pendant la grossesse.
• Il faut y penser et se rappeler que la grossesse pour de nombreuses femmes est la seule circonstance où elles rencontrent un médecin : le dépistage par frottis doit être réalisé pendant la grossesse chez les femmes qui n'en ont pas bénéficié depuis 3 ans

L'examen clinique, qui est au mieux réalisé sous anesthésie générale par un chirurgien et un radiothérapeute dans les formes avancées, comporte :

• Le déplissage des parois vaginales à l'aide d'un spéculum pour rechercher une extension à ce niveau
  
  
• Un toucher vaginal pour apprécier le volume et la mobilité du col, la souplesse des culs-de-sac vaginaux
  
  
• Un toucher rectal pour apprécier la présence d'une infiltration des paramètres.
  
  
• Un toucher combiné pour évaluer l'extension postérieure éventuelle au niveau de la cloison rectovaginale

L'IRM pelvienne préthérapeutique (commençant aux pédicules rénaux et allant jusqu'à la symphyse pubienne) est l'examen de référence.

La tomographie par émission de positons au 18-fluorodéoxyglucose (TEP-TDM) est proposée pour le bilan d'extension à distance et évaluer l'atteinte lymphonodale, notamment des tumeurs de plus de 4 cm

À propos de marqueur tumoral, pour les cancers épidermoïdes, le dosage du SCC (Squamous Cell Carcinoma) peut être utile, non pas pour le diagnostic, mais pour le suivi ultérieur.

Schématiquement, on distingue quatre stades (tableau 18.2) :

• Stade I = tumeur limitée au col
• Stade II = tumeur dépassant le col sans atteindre la paroi pelvienne ni le tiers inférieur du vagin
• Stade III = tumeur étendue à la paroi pelvienne, au tiers inférieur du vagin ou comprimant l'uretère
• Stade IV = tumeur étendue aux organes de voisinage

Techniques chirurgicales :

• Les techniques chirurgicales vont du plus simple au plus compliqué :
  • La conisation est l'ablation d'une partie du col. Elle peut être effectuée au bistouri froid, et le plus souvent à l'anse diathermique
    
    
  • L'intervention de référence pour le carcinome invasif est la colpohystérectomie élargie (hystérectomie élargie avec exérèse du tiers supérieur du vagin, et des paramètres) avec annexectomie bilatérale et lymphadénectomie pelvienne.
    Elle peut être réalisée par voie cœlioscopique ou abdominale : c'est l'intervention de Wertheim, ou par voie vaginale : c'est l'intervention de Schauta.
    Dans ce cas, la lymphadénectomie est réalisée par voie cœlioscopique
    
    
  • La trachélectomie élargie (ablation du col utérin, du tiers supérieur du vagin, des nœuds lymphatiques et des paramètres) permet de conserver la fertilité. Elle ne s'envisage que pour les cancers épidermoïdes, de bon pronostic
    
    
  • Enfin, il peut être réalisé des pelvectomies, antérieures emportant la vessie avec l'utérus, postérieures étendues au rectum, voire totales dans les récidives principalemen

La radiothérapie externe :

• Les doses délivrées sont de 45 Gy en moyenne en 5–6 semaines
• Le champ d'irradiation concerne le pelvis seul ou le pelvis et la région lomboaortique
• Elle est faite en association avec une chimiothérapie dans les radiochimiothérapies concomitantes (la chimiothérapie faite à visée radiosensibilisante potentialise significativement l'efficacité de la radiothérapie)
• Elle est indiquée comme traitement de référence des tumeurs de plus de 4 cm ou des tumeurs propagées au-delà de l'utérus dans la cavité pelvienne (IB2-IV) ou après chirurgie des tumeurs limitées au col de moins de 4 cm en cas d'envahissement lymphonodal (pN1)

La curiethérapie :

• Utérovaginale (les sources radioactives sont placées dans le vagin au contact de la tumeur), indiquée soit seule (tumeur de petit volume), soit en préopératoire (6 à 8 semaines avant une chirurgie) pour les tumeurs limitées au col de moins de 4 cm afin de diminuer le volume tumoral, soit en complément à 45 Gy d'une RT (CT) pour les tumeurs de gros volume
• Interstitielle (les sources radioactives sont placées à l'intérieur de la tumeur) dans le traitement de certaines récidives

Chimiothérapie

• Le plus souvent, la chimiothérapie est administrée dans le cadre d'une radiochimiothérapie concomitante.
  Ce traitement qui associe une radiothérapie externe, une curiethérapie et la chimiothérapie, est indiqué dans deux cas :
  • Comme traitement de référence des tumeurs dont la taille est > 4 cm ou des tumeurs qui se sont propagées au-delà de l'utérus dans la cavité du pelvis. L'objectif est d'éliminer la totalité de la tumeur, ainsi que les cellules cancéreuses qui se sont propagées
  • Après la chirurgie des tumeurs limitées au col de l'utérus et < 4 cm, s'il s'avère après examen de la pièce opératoire que des cellules cancéreuses ont envahi les nœuds lymphatiques. L'objectif est de réduire le risque de récidive

Une chimiothérapie peut également être proposée pour traiter les cancers présentant des métastases. La chimiothérapie est alors utilisée seule ou associée à une radiothérapie, le plus souvent externe. Elle permet de ralentir, voire d'arrêter la progression de la maladie. Elle utilise le plus souvent des médicaments à base de sels de platine

Indications thérapeutiques

• En cas de cancer micro-invasif, la technique dépend de la profondeur de l'invasion :
  • IA1 < 1 mm : conisation ; en cas d'emboles positifs, le traitement est celui d'un stade IA2
  • IA2 : le traitement est celui d'un stade IB1
    
    
• En cas de cancer invasif :
  • IA2 et IB1 : lymphadénectomie pelvienne première :
    • si N + : lymphadénectomie para-aortique et radiochimiothérapie concomitante
    • si N– : hystérectomie totale élargie si lésion < 2 cm
    • IB2 à III : radiochimiothérapie concomitante + curiethérapie ± chirurgie complémentaire

Postopératoire : ce sont essentiellement les troubles fonctionnels urinaires à type de dysurie, parfois les sténoses urétérales ou des fistules vésicales ou urétérales secondaires, surtout quand le traitement a été radiochirurgical, la lymphocèle après chirurgie lymphonodale

La morbidité chirurgicale est plus précoce et plus facile à traiter que les séquelles souvent tardives de la radiothérapie. La mortalité des hystérectomies élargies n'est pas nulle mais dans les séries actuelles, elle est inférieure à 1 %. Celle des exentérations est plus importante

Les récidives surviennent le plus souvent dans les 2 ans mais 10 % surviennent après 5 ans. La surveillance après le traitement doit être effectuée tous les 4 mois la 1 re année, puis tous les 6 mois pendant 3 ans, et enfin annuellement. L'interrogatoire doit être minutieux.

Il n'y a pas d'examens complémentaires d'imagerie systématiques dans le cadre du suivi. Mais il faut être attentif aux signes urinaires et pratiquer au moindre doute une échographie rénale à la recherche d'une dilatation urétérale

• Le cancer du corps utérin est le 4 e cancer de la femme en France en 2012 en termes d'incidence et le 5 e en termes de mortalité.
• Il survient principalement chez la femme ménopausée (l'âge moyen au diagnostic étant de 68 ans).
• Son diagnostic est souvent fait à un stade précoce avec une survie relative à 5 ans tous stades confondus de 76 %.
• Il n'existe actuellement aucun test de dépistage pour ce cancer

Types histologiques

Les cancers du corps utérin sont de deux types :

• Le cancer de l'endomètre, d'origine épithéliale, est de loin le plus fréquent : c'est un cancer hormonodépendant qui survient plus volontiers chez la femme ménopausée, en surpoids
• Le sarcome, d'origine mésenchymateuse, est beaucoup plus rare : il peut se développer à partir de différents constituants de l'utérus (sarcome du stroma endométrial, léiomyosarcome, carcinosarcome, etc.) ; son pronostic est réputé redoutable

Il s'agit dans 90 % des cas d'adénocarcinome qui ont été classés en 2 types histologiques :

• Type 1 histologique : adénocarcinome endométrioïde pour lequel il existe 3 grades histologiques :
  • Grade 1 : ≤ 5 % des cellules tumorales de type indifférencié
  • Grade 2 : 6–50 % des cellules tumorales de type indifférencié
  • Grade 3 : > 50 % des cellules tumorales sont de type indifférencié
    
    
• Type 2 histologique : il regroupe les carcinomes à cellules claires, les carcinomes papillaire séreux et les carcinosarcomes (entité différente des sarcomes)

Si le risque de cancer de l'endomètre dans la population générale est de 1,5 %, il est de 60 % chez les patientes porteuses d'une mutation responsable du syndrome de Lynch (HNPCC). L'âge moyen de survenue de ces cancers est de 15 ans plus jeune que dans les formes sporadiques

Obésité

L'obésité, surtout de type androïde (partie supérieure du corps), est un facteur de risque essentiel. En effet, il existe une augmentation du taux d'œstrone plasmatique par aromatisation de l'androstènedione et des androgènes contenus dans le tissu adipeux

Vie génitale

Le cancer de l'endomètre est un cancer hormonodépendant. La nulliparité, l'âge précoce de la puberté et l'âge tardif de la ménopause augmentent le risque. La multiparité est au contraire un facteur protecteur.

Contraception orale

La pilule protège contre le cancer de l'endomètre. Les patientes qui ont utilisé une contraception orale ont un RR de 0,5.
L'effet protecteur dure au moins 10 ans après l'arrêt de l'utilisation

Traitement hormonal de la ménopause mal conduit

• La prise isolée d'œstrogènes chez les patientes non hystérectomisées augmente le risque de cancer de l'endomètre d'un facteur estimé entre 4 et 5, le risque augmente avec la durée du traitement.
• Si l'on adjoint un progestatif aux œstrogènes, on ramène le risque de cancer de l'endomètre à celui de la femme normale.
• Le traitement progestatif doit être prescrit au moins 10 jours/cycle pour exercer son effet protecteur

Patientes sous tamoxifène

Le risque relatif a été évalué entre 2 et 7. Quoi qu'il en soit, le risque est inférieur aux bénéfices apportés par le tamoxifène dans le traitement du cancer du sein

Diabète

• Le diabète de type 2 est un facteur de risque avéré du cancer de l'endomètre.
• Le RR se situe autour de 2,8.
• L'hypertension qui est habituellement considérée comme un autre facteur de risque ne semble pas être un facteur indépendant

Régime alimentaire

• Les régimes riches en viandes, œufs, haricots blancs, graisses ajoutées et sucres favorisent le cancer de l'endomètre.
  
  
• Une protection relative est notée avec les régimes riches en légumes, fruits frais, pain complet et pâtes.
  
  
• Le rôle de l'alimentation est à mettre en rapport avec les variations du métabolisme et de la réabsorption des œstrogènes au niveau intestinal qui est augmentée lors des régimes riches en viande et graisses

Ce sont typiquement des saignements survenant sans cause déclenchante. Il s'agit du signe typique du cancer de l'endomètre. Les métrorragies post-ménopausiques doivent toujours être explorées avec l'arrière-pensée du cancer de l'endomètre (fig. 18.17). Plus la patiente est âgée, plus le risque de cancer est grand devant des métrorragies (tableau 18.4)

Ménorragies

• Dans 20 à 30 % des cas, le cancer de l'endomètre peut survenir chez la femme non ménopausée

Signes fonctionnels liés à une métastase

• Il s'agit d'un mode de découverte rare des cancers de l'endomètre, les métastases osseuses, hépatiques ou pulmonaires survenant tard dans l'histoire de la maladie.
• C'est différent pour les sarcomes : les métastases (pulmonaires notamment) sont volontiers révélatrices

L'examen au spéculum est un temps essentiel pour le diagnostic différentiel avec les hémorragies génitales basses.

• C'est également lors de l'examen au spéculum que des investigations complémentaires peuvent être réalisées :
  • Si la patiente n'est pas en période de saignement, un frottis cervico-utérin sera réalisé
  • Enfin, c'est lors de cet examen au spéculum que l'on peut réaliser une biopsie endométriale le plus souvent à la Pipelle de Cornier ®

Toucher vaginal Il permet d'apprécier :

• La taille de l'utérus : il est classiquement gros, globuleux et de consistance molle dans le cancer de l'endomètre.
  Cependant, l'augmentation du volume n'est pas constante, l'utérus cancéreux peut être petit et atrophique
  
  
• La mobilité de l'utérus : c'est l'autre élément fondamental à apprécier.
  Il est en effet capital de s'assurer que l'utérus est mobile ou qu'il est au contraire retenu par l'induration ou la rétraction suspecte des paramètres

En pratique, le TV est donc assez peu contributif au diagnostic de cancer de l'endomètre

Enfin, n'oublions pas que les cancers du sein et de l'endomètre surviennent volontiers sur les mêmes terrains, c'est dire que l'examen sénologique doit être réalisé systématiquement chez ces patientes

Données de l'imagerie

• Elles ne font que conforter la suspicion du diagnostic.
  
  
• La mesure de la cavité utérine par échographie sera réalisée au mieux par voie transabdominale.
  
  
• La mesure de l'épaisseur de l'endomètre est en revanche plus précise lors des examens par voie transvaginale (fig. 18.18)
  • Si l'épaisseur de la muqueuse endométriale est inférieure à 4 mm, la probabilité du cancer est très faible. La valeur prédictive négative (VPN) de ce signe est très bonne ; en revanche, la VPP est faible, c'est pourquoi, comme nous l'avons vu, l'échographie n'est pas un bon test de dépistage du cancer de l'endomètre.
  • Cependant, chez une patiente ménopausée, une muqueuse utérine d'épaisseur supérieure à 8 mm est anormale et doit pousser à des investigations supplémentaires

Différentes méthodes de prélèvement :

• Biopsie d'endomètre La biopsie aspirative à la Pipelle de Cornier ® permet d'obtenir un fragment d'endomètre en consultation, sans anesthésie.
• Cet examen simple est recommandé devant toute métrorragie post-ménopausique
  • En cas de test positif, elle évite l'anesthésie et le curetage biopsique (CB)
  • Si le test est ininterprétable ou négatif, un CB doit être réalisé

On ne peut se passer du CB que lorsque la biopsie d'endomètre a déjà affirmé la nature néoplasique de la lésion. Il est habituel de pratiquer le CB au décours d'une hystéroscopie, qui permettra de repérer les zones suspectes sur lesquelles doit porter le curetage

IRM abdominopelvienne

• L'IRM est un examen indispensable pour déterminer le stade des cancers de l'endomètre en préopératoire.
  Elle permet de localiser et mesurer la lésion, de donner la profondeur de l'invasion myométriale, l'extension vers le col ou les annexes de la tumeur.
  
  
• C'est également l'un des examens les plus performants pour détecter une atteinte lymphonodale

Recherche des métastases

• Si la tumeur semble évoluée (à partir du stade III FIGO), ou s'il s'agit d'une lésion de type 2 histologique, il est licite de réaliser un bilan d'extension plus important avant l'intervention.
  
• Ce bilan comprendra un scanner TAP (thoraco-abdomino-pelvien), une évaluation hépatique (échographie ou IRM) et, pour certaines équipes, une TEP-FDG/TAP

Certains facteurs pronostiques seront déterminés en préopératoire, d'autres en postopératoire (envahissement lymphonodal), ainsi peut-on dire que l'acte chirurgical fait partie du bilan d'extension nécessaire à la réunion des facteurs pronostiques.

• L'IRM et l'intervention chirurgicale sont indispensables dans le bilan d'extension des cancers de l'endomètre

Normalement, ce stade FIGO ne peut être défini qu'après l'intervention, cependant le bilan préopératoire et notamment l'IRM permettent d'évaluer ce stade.

Certains éléments ont une valeur particulière qui influence directement le traitement :

• Le degré d'envahissement du myomètre dans les stades I
• L'atteinte lymphonodale à tous les stades

Type histologique

• Les tumeurs de type 2 histologique (carcinomes à cellules claires, carcinomes papillaires/séreux et carcinosarcomes) sont de plus mauvais pronostic que les types 1.
• C'est ainsi qu'après avoir porté le diagnostic de cancer de l'endomètre, évalué l'état général de la patiente et défini dans quel groupe de risque se situait la lésion, les stratégies thérapeutiques seront proposées lors d'une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP)

Rappelons tout de même que cette prise en charge doit être discutée et validée en RCP.

• Les stades précoces pourront être traités par chirurgie simple (hystérectomie avec annexectomie bilatérale).
• La radiothérapie peut faire partie également des traitements stade précoce à haut risque.
• La chimiothérapie intervient pour les stades métastatiques.