on 18-Jan-2020 (Sat)

Anatomie

Le sein est constitué de glande mammaire (elle-même composée de 15 à 20 compartiments séparés par du tissu graisseux) et de tissu de soutien contenant des vaisseaux (sanguins et lymphatiques), des fibres et de la graisse ; les proportions de ces deux composants varient en fonction de facteurs individuels et de l'âge.

Le drainage lymphatique du sein se fait vers trois sites principaux : les nœuds lymphatiques du creux axillaire (les plus importants), les nœuds sus et sous-claviculaires, les nœuds de la chaîne mammaire interne.

Épidémiologie (données de l'INCa) :

• Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme, devant le cancer colorectal et le cancer du poumon.
• Son incidence augmente avec la généralisation du dépistage et le vieillissement de la population. En 2017, on estimait le nombre de nouveaux cas de cancers du sein en France métropolitaine à environ 59 000 et le nombre de décès à environ 11900.
• Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme.
• Dans plus de 8 cas sur 10, il touche des femmes âgées de 50 ans et plus.
• Dans plus de 99 % des cas, le cancer du sein touche les femmes mais il peut aussi concerner les hommes (chez qui une mutation constitutionnelle délétère doit être évoquée).
• Son dépistage à un stade précoce permet un pronostic plus favorable avec un taux de survie nette standardisée sur l'âge à 5 ans de 87 % et à 10 ans de 76 %.
• Le taux de mortalité a diminué de 1,5 % par an en moyenne entre 2005 et 2012.
• Cependant, il reste la 1ère cause de décès par cancer chez la femme devant le cancer du poumon

Interrogatoire

Il recueille :

• Les facteurs de risque de cancer du sein :
  • âge,
  • poids, taille, indice de masse corporelle (IMC) élevé ou s'élevant lors de la ménopause
  • antécédents gynéco-obstétricaux (facteurs d'exposition aux œstrogènes) :
    • ménarches précoces (< 12 ans)
    • ménopause tardive (> 55 ans)
    • âge tardif lors de la 1ère grossesse (> 30 ans)
    • allaitement artificiel
    • nulliparité
    • exposition aux traitements hormonaux (contraception œstroprogestative et traitement hormonal de la ménopause)
      
  • antécédents personnels de cancer du sein ou de mastopathie à risque (ex. : mastopathie fibrokystique avec présence d'atypies – hyperplasie atypique)
  • antécédents familiaux de cancer du sein, des ovaires, du côlon, de l'endomètre, avec connaissance éventuelle d'une prédisposition génétique (BRCA1, BRCA2, PALB2)

Inspection

Elle recherche :

• une augmentation du volume mammaire
• l'existence ou non de signes cutanés : rougeur localisée ou étendue à l'ensemble du sein, œdème cutané (aspect de peau d'orange ; fig. 20.3), ulcération
• un bombement (principalement dans le quadrant supéro-interne)
• une rétraction (à rechercher grâce à un éclairage à jour frisant) de la peau (fig. 20.4) ou de la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM) (fig. 20.5), examen réalisé les bras pendants puis relevés
• aspect de maladie de Paget au niveau de la plaque aréolo-mamelonnaire (fig. 20.6)

Palpation

• Elle est effectuée mains à plat, par une pression douce par mouvements rotatifs faisant rouler la glande sur le grill costal, quadrant par quadrant, en insistant sur le quadrant supéroexterne (environ 60 % des cancers se localisent dans ce quadrant ou à la jonction des quadrants adjacents) et évalue :
  • La localisation (quadrant)
  • La taille (en mm)
  • La consistance et la sensibilité
  • La netteté des contours
  • La mobilité par rapport à la peau (par le pincement de la peau en regard de la tumeur, à la recherche d'une adhérence voire d'un envahissement) et aux plans profonds par la manœuvre de Tillaux (adduction contrariée du bras, permettant la contraction du muscle grand pectoral), uniquement pour les tumeurs situées en regard du muscle grand pectoral

• La pression mamelonnaire à la recherche d'un écoulement, qui peut être considéré comme :
  • Suspect s'il est d'apparition récente, spontané, unilatéral, unicanalaire, de couleur claire (translucide), jaune (séreux), rouge (sanglant) ou noir.
  • Non suspect s'il est ancien et intermittent, provoqué, bilatéral, pluricanalaire, de couleur blanche (aspect lactescent, crémeux), marron ou verdâtre

Examen des aires lymphonodales

Il étudie :

• Les aires axillaires et sus-claviculaires (examen bilatéral et comparatif) ; les aires mammaires internes ne sont pas accessibles à l'examen clinique
• Les signes d'envahissement : appréciés sur le volume, la consistance et la mobilité des adénopathies

Mammographie :

• C'est l'examen réalisé en 1ère intention, sauf chez les femmes très jeunes (âge < 30 ans)
• Elle doit être réalisée de préférence en 1ère partie du cycle
• Elle peut être réalisée dans le cadre du dépistage (mammographie de dépistage comportant 2 incidences systématiques : craniocaudale [face] et médiolatérale oblique [oblique externe]) ou en présence de symptômes (mammographie de diagnostic comportant au minimum 3 incidences : face, profil strict et profil axillaire)

La mammographie de dépistage a pour objectif de mettre en évidence des cancers de petite taille, à un stade précoce, avant l'apparition de symptômes.

Cet examen peut être réalisé :

• Soit dans le cadre du programme national de dépistage organisé du cancer du sein destiné aux femmes âgées de 50 à 74 ans, tous les 2 ans.
  • Une 2 e lecture est systématiquement réalisée pour tous les bilans mammographiques jugés normaux en 1ère lecture.
  • En cas de discordance entre ces deux lectures, une 3ème lecture est organisée avec un radiologue expert
    
    
• Soit à titre individuel, notamment lorsqu'une femme présente des facteurs de risque particuliers (antécédents personnels et/ou familiaux notamment)

Devant la présence d'anomalies, des incidences complémentaires seront réalisées :

• Médio-latérale (profil), clichés localisés, localisés agrandis, etc.
• Dans ces situations, le recours à la tomosynthèse est très utile.
• Les critères de qualité sont importants, surtout pour l'incidence oblique : visualisation du sillon sous-mammaire et du muscle grand pectoral

La mammographie permet de guider les biopsies ou le repérage de lésions non palpables : en cas d'images ACR 4 ou ACR 5 (cf. fig. 20.7 et 20.8), des prélèvements par biopsie percutanée sont nécessaires

Échographie

Échographie du sein :

• Elle peut être réalisée à n'importe quel moment du cycle.
  
  
• Elle est effectuée en complément de la mammographie, mais parfois il s'agit du seul examen (femmes très jeunes d'âge < 30 ans)
• Elle présente un grand intérêt pour les femmes ayant des seins denses +++ et chez la femme enceinte (évite les risques d'irradiation)
  
  
• Elle est plus performante que la mammographie pour déterminer la taille de la tumeur et analyser sa structure interne

Échographie axillaire

• Elle est réalisée en cas d'adénopathie cliniquement suspecte (recommandation INCa 2012).
  
  
• Cette exploration fait aujourd'hui partie du bilan systématique préopératoire d'un cancer du sein.
  Elle permet d'effectuer des prélèvements échoguidés cytologiques et anatomopathologiques.
  
  
• Cet examen a donc un intérêt thérapeutique en cas de positivité de la ponction lymphonodale.
  Il permet d'éviter la pratique du nœud lymphatique sentinelle pour proposer un curage axillaire d'emblée.

IRM mammaire (fig. 20.10) :

• Il s'agit d'un examen de 2 ème intention, très sensible (> 90 %) mais peu spécifique (70 à 85 %), en particulier chez la femme jeune.
  
  
• L'IRM est réalisée de préférence en 1ère partie du cycle, uniquement dans certaines indications :
  • Bilan complémentaire lorsque l'imagerie standard (mammographie ou échographie) ne permet pas de conclure avec certitude à l'absence de malignité
  • Adénopathie métastatique d'un cancer du sein et bilan sénologique normal
  • Bilan d'extension dans le cadre d'un carcinome lobulaire invasif (volontiers multifocal et bilatéral)
  • Recherche d'une récidive locale après traitement conservateur (aide au diagnostic avec un foyer de cytostéatonécrose)
    
  • Surveillance des patientes sous chimiothérapie néoadjuvante
  • Patiente mutée BRCA1, BRCA2 ou à haut risque génétique familial (couplée à la mammographie et à l'échographie dans le cadre de la surveillance annuelle)
  • Suspicion (clinique et/ou échographique) de rupture prothétique en cas de reconstruction mammaire par prothèse

Prélèvements biopsiques percutanés :

À type de microbiopsies (masse palpable) ou macrobiopsies (foyers de microcalcifications), elles sont réalisées quasi systématiquement en préopératoire, réduisant ainsi la place de l'examen extemporané peropératoire et permettant de définir avec la patiente une conduite à tenir avant l'intervention

Le guidage des microbiopsies se fait le plus souvent sous échographie (masse échographique) et celui des macrobiopsies le plus souvent sous stéréotaxie (foyer de microcalcifications mammographique)

En revanche, la cytologie d'un écoulement mamelonnaire peut être utile en cas d'écoulement suspect (sanglant +++).

Prise en charge d'un cancer du sein

• Le cancer du sein est un cancer le plus souvent hormonodépendant.
• Deux types de cancers infiltrants sont distingués selon le siège initial des lésions :
  • Canalaire (ou carcinome non spécifique) : 90 % des cancers
    
    
  • Lobulaire : 10 % des cancers particuliers dans leur forme commune par leur bon histopronostic et par le manque de cohésion des cellules qui infiltrent les tissus « en file indienne » (du fait de la perte de la e-cadhérine qui permet aux cellules de s'agréger les unes aux autres).
    
    
  • Il existe de même deux types de cancer du sein non infiltrants, beaucoup moins fréquents : les carcinomes canalaires in situ ou intracanalaires (fig. 20.12), et les très rares carcinomes lobulaires in situ (LIN 3)

L'apparition d'un nodule du sein chez une femme ménopausée témoigne d'un cancer du sein jusqu'à preuve du contraire.

La taille tumorale reste un des principaux facteurs pronostiques.

Enfin, n'oublions pas que les cancers du sein et de l'endomètre surviennent volontiers sur les mêmes terrains et que les mutations BRCA sont responsables aussi de lésions ovariennes ou péritonéales, c'est dire que l'examen gynécologique doit être réalisé systématiquement chez ces patientes

Bilan sénologique (mammographie/échographie) :

• Image suspecte classée ACR 4 ou 5 :
  • À la mammographie, il s'agit d'une masse dense spiculée (fig. 20.13), d'une rupture architecturale (fig. 20.14), de microcalcifications regroupées, plus ou moins branchées, et semblant suivre un galactophore.
    
    
  • À l'échographie mammaire, on retrouve un nodule hypoéchogène, irrégulier, de grand axe perpendiculaire à la peau pouvant être associé à un cône d'ombre postérieur.
    
    
  • L'échographie du creux axillaire, en cas d'adénopathies axillaires suspectes cliniquement, retrouve des nœuds lymphatiques axillaires augmentés de taille

Donner des facteurs pronostiques (uniquement pour les carcinomes infiltrants) :

• Grade histologique de Scarff Bloom Richardson reposant sur :
  • la différenciation tumorale
  • les atypies cellulaires
  • le compte des mitoses
    
    
• Emboles vasculaires (présence/absence)
• Marqueurs de prolifération : Ki 67, cytométrie de flux (phase S) ; la place du Ki 67 est controversée
• Récepteurs hormonaux (RH) à l'œstrogène et à la progestérone (positifs/négatifs)
  • HER2 (0, +, ++, +++) : seul HER2 +++ est considéré comme positif
    
    
• Envahissement lymphonodal

Au total :

Les facteurs de mauvais pronostic faisant poser l'indication d'une chimiothérapie sont :

• L'âge < 35 ans, la taille de la lésion ≥ pT2 cm
• L'envahissement lymphonodal (discussion au cas par cas)
• Les récepteurs hormonaux négatifs
• La sur expression HER2 (à 3 +)
• La présence d'emboles vasculaires.

Les facteurs prédictifs de réponse au traitement sont :

• Les RH qui prédisent l'efficacité de l'hormonothérapie en cas de positivité
• La surexpression HER2 à 3 + qui prédit l'efficacité du trastuzumab (Herceptin®)

Pour information

En regroupant plusieurs de ces facteurs, on distingue actuellement 4 grands groupes de tumeurs (classification moléculaire) :

• Tumeurs luminales A (RE et/ou RP positifs, HER2 négatif)
• Tumeurs luminales B (RE ou RP positif, HER2 positif)
• Tumeurs triples négatives (RE, RP et HER2 négatifs)
• Tumeurs HER2 positives (RE et RP négatifs, HER2 positif)

En parallèle de la prise en charge médicale, les patientes bénéficient d'un accompagnement par une infirmière (infirmière d'annonce) et un(e) psychologue.

L'ensemble des soins, examens, transports, etc. est pris en charge à 100 % par la sécurité Sociale

Prise en charge des carcinomes intracanalaires (fig. 20.15)

Bilan préopératoire :

• Il est nécessaire d'effectuer un repérage radiologique préopératoire (lésions le plus souvent infracliniques)
• On ne réalise pas de bilan d'extension car il n'existe pas de risque métastatique
• Il n'y a pas d'indication à réaliser une IRM mammaire.

Traitement : (Carcinomes INTRA-canalaires)

• La prise en charge chirurgicale est conservatrice (zonectomie ou tumorectomie) ou radicale (mammectomie) en fonction de :
  • la taille lésionnelle
  • du nombre de foyers
  • du volume des seins
• La marge de tissus sains tout autour du carcinome doit être ≥ 2 mm.
  
• En cas de tumorectomie, une radiothérapie systématique est entreprise au niveau du sein après l'intervention
  
• En cas de mammectomie, on n'effectue pas de radiothérapie ; une reconstruction mammaire immédiate est possible.
  
• Il n'y a pas d'indication pour le nœud lymphatique sentinelle : il peut se discuter au cas par cas en cas de carcinome intracanalaire ou lobulaire de haut grade avec territoire lésionnel étendu (indication de mammectomie), lorsqu'il existe un doute de micro-invasion, ou encore lorsque la lésion est palpable

Prise en charge des carcinomes infiltrants (fig. 20.16 et 20.17) :

Bilan d'extension :

• La taille de la tumeur et l'envahissement lymphonodal sont les deux principaux facteurs prédictifs de métastases asymptomatiques.
• Les sites métastatiques préférentiels sont les os, les poumons et le foie

On effectue un bilan d'extension préopératoire seulement en présence de facteurs pronos-tiques péjoratifs :

• Cliniques :
  • Tumeurs T3, T4
  • Envahissement lymphonodal (N+)
  • Signe(s) d'appel
    
• Anatomopathologiques/biologiques :
  • Grade 3
  • Récepteurs hormonaux négatifs (RH–)
  • HER2 positif (HER2 +++)

Les indications en option à discuter en RCP sont les suivantes :

• Tumeurs T2
• Présence d'emboles vasculaires
• pN1 micrométastatique
• Ki 67 (> 20 %)

Dans ce cas, le bilan de 1ère intention peut reposer sur l'une des deux options suivantes :

• TDM thoraco-abdomino-pelvienne et scintigraphie osseuse
• TEP-TDM au 18 FDG
• (RP + Echo-abdo + Scinti os dans le CNEC)
  
  
• Le dosage du CA15-3 ne figure plus dans aucun référentiel, ni pour le diagnostic ni en bilan d'extension métastatique

À titre d'information

La réalisation d'une IRM cérébrale systématique, dans le cadre du bilan initial chez des patientes asymptomatiques atteintes de tumeurs surexprimant HER2 n'est pas justifiée

Le traitement est conservateur (tumorectomie, ou zonectomie si tumeur non palpable) ou radical (mammectomie) en fonction de : (Carcinome canalaire sinfiltrants)

• La taille tumorale
• Du nombre de foyers
• Du volume du sein
• Des lésions associées éventuelles (carcinome in situ +++)
  
  
• Le traitement chirurgical conservateur du sein dépend de la taille de l'exérèse nécessaire pour obtenir l'exérèse complète de la tumeur en marges saines et du volume du sein pour un résultat cosmétique satisfaisant.
  Il s'associe systématiquement à une radiothérapie de la glande mammaire.
  
  
• En cas de contre-indication à la radiothérapie du sein, il ne peut y avoir de traitement conservateur

Au niveau de l'aire axillaire :

Le nœud sentinelle (NS) est le premier nœud de drainage de la glande mammaire : son analyse anatomopathologique, lorsqu'elle est négative, permet de s'affranchir du curage lymphonodal plus morbide.
Il implique un double repérage par injection de gadolinium et de bleu de patente et, de façon plus récente, par fluorescence en utilisant de l'indocyanine green

Si la taille tumorale est > 3 cm, et jusqu'à 5 cm selon certaines recommandations, ou en cas de nœud envahi en préopératoire (ponction positive sous échographie) : un curage axillaire est réalisé d'emblée

Le traitement chirurgical est indiqué lorsque le rapport volume tumoral/volume du sein ne permet pas un traitement conservateur d'emblée (cf. fig. 20.17) et en cas de tumeur mammaire unique non inflammatoire.
Il existe alors deux options thérapeutiques :

• Soit mammectomie + curage axillaire
  
  
• Soit chimiothérapie néoadjuvante :
  • Le traitement comporte en général 6 cycles avec un suivi de la réponse tumorale par l'examen clinique et l'imagerie (IRM +++) (cf. fig. 20.10) :
    • Réponse tumorale insuffisante : mammectomie + curage axillaire
    • Réponse tumorale permettant un traitement conservateur (en cas de réponse complète [RC], avec disparition de la tumeur, ou de réponse partielle mais avec un rapport volume tumoral/volume du sein devenu favorable pour la conservation du sein) : tumorectomie ou zonectomie + curage axillaire.

Radiothérapie :

• On effectue une radiothérapie du sein restant (systématique) ou de la paroi thoracique (en cas de mammectomie et tumeur localement évoluée) et des aires lymphonodales (en cas d'envahissement lymphonodal) mammaires internes et sus-claviculaires (qui peuvent être irradiées de principe en cas de nœud axillaire positif ou de tumeur à localisation centrale ou interne ou de volumineuse tumeur).
  
  
• La radiothérapie du creux axillaire n'est pas envisagée en cas de curage axillaire réalisé, en raison du risque de lymphœdème et de l'absence de bénéfice sur le contrôle local et la survie

Chimiothérapie

Elle peut être de 2 types :

• Adjuvante selon les données pronostiques :
  • Taille tumorale ≥ 2 cm
  • Atteinte lymphonodale axillaire
  • Agressivité histologique (grade 3, récepteurs hormonaux négatifs, HER2+)
  • Âge de la patiente (femmes jeunes +++ < 35 ans)
  • En cas de tumeur particulière (triple négative, ou HER2+)
    
    
• Néoadjuvante en cas de tumeur évoluée non accessible à un traitement conservateur d'emblée, inflammatoire, ou de tumeur particulière (triple négative, ou HER2+)

Il s'agit d'une polychimiothérapie comportant une anthracycline (FEC 100 : 5-FU, épirubicine, cyclophosphamide) et du paclitaxel (Taxol ® ).

La toxicité est veineuse (intérêt de la pose d'une chambre implantable), hématologique (leucémies secondaires), cutanée (éruptions, pigmentation, alopécie), digestive (nausées vomissements, diarrhée), hormonale (ménopause iatrogène), neurologique (avec les taxanes), cardiaque (avec les anthracyclines)

Thérapie ciblée :

• Le trastuzumab (Herceptin ® ) est un anticorps monoclonal inhibant la prolifération des cellules surexprimant HER2 (à 3 +).
• Il est délivré en association avec la chimiothérapie et pendant 1 an (18 perfusions au total), en concomitance du paclitaxel (Taxol ® ) et de la radiothérapie.
• Il a pour effet secondaire d'être cardiotoxique

Hormonothérapie :

• En cas de récepteurs hormonaux positifs, elle est prescrite pour une durée de 5 ans, parfois étendue jusqu'à 10 ans lorsqu'il existe une atteinte lymphonodale
  
  
• Elle est à valider en RCP sous forme :
  • Adjuvante :
    • Avant la ménopause, par antiœstrogène (TAMOXIFENE, existe sous forme génériquée), 1 cp à 20 mg/j. Sa toxicité entraine :
      • Prise de poids
      • Maladie thromboembolique (l'antécédent de maladie thromboembolique est une contre-indication à sa prescription)
      • Augmentation du risque de cancer de l'endomètre
        
        
    • Chez les patientes < 35 ans avec facteurs de gravité, une suppression ovarienne (analogues de la LH-RH) est discutée en RCP
      
      
    • Après la ménopause, par antiaromatase (ANASTROZOLE [Arimidex ® ], LETROZOLE [Fémara ® ], EXEMESTANE [Aromasine ® ], existent aussi sous forme génériquée), 1 cp/j. Leur toxicité entraîne :
      • Bouffées vasomotrices
      • Troubles de l'humeur
      • Prise de poids
      • Arthromyalgies
      • Dyslipidémie
      • Ostéoporose
        
        
    • En cas de contre-indication aux antiaromatases en post-ménopause, le traitement peut être fait par du TAMOXIFENE
      
      
  • Parfois néoadjuvante chez les patientes ménopausées RH+ avant chirurgie : tumorectomie/ curage axillaire ou mammectomie/curage axillaire selon la réponse tumorale.
    ​​​​​​​Cette option peu fréquente est à valider en RCP

Suivi cancer du sein.

• Un examen clinique biannuel les 5 premières années, puis annuel.
• Mammographie ± écho- graphie sont pratiquées chaque année à vie.
• Les autres examens sont réalisés à la demande.
• Aucun autre examen systématique n'est pratiqué chez une patiente asymptomatique, notamment pas de recherche systématique de métastase

Elle peut être utile à chaque fois qu'existe un contexte héréditaire.

Le but de la consultation est la recherche d'une mutation portant actuellement principalement sur les gènes BRCA1, BRCA2 ou PALB2, devant des antécédents personnels et/ou familiaux évocateurs :

• Antécédents personnels :
  • Femme < 36 ans
  • Cancer du sein de type médullaire
  • Cancer du sein triple négatif avant l'âge de 51 ans.
  • Cancer du sein chez un homme
  • Cancer du sein et de l'ovaire chez la même patiente
  • Cancer de l'ovaire survenant avant l'âge de 71 ans
  • Cancer du sein bilatéral (synchrone ou non)
    
    
• Antécédents familiaux :
  • Au moins 3 cancers du sein chez des personnes apparentées du 1er et 2ème degré
  • Au moins 2 cancers du sein chez des personnes apparentées du 1er et 2ème degré âgées de moins de 70 ans, dont une de moins de 50 ans.

When a female child is born, each ovum is surrounded by a single layer of granulosa cells; the ovum, with this granulosa cell sheath, is called a primordial follicle, as shown in the figure.

Throughout childhood, the granulosa cells are believed to provide nourishment for the ovum and to secrete an oocyte maturation inhibiting factor that keeps the ovum suspended in its primordial state in the prophase stage of meiotic division.

Then, after puberty, when FSH and LH from the anterior pituitary gland begin to be secreted in significant quantities, the ovaries (together with some of the follicles within them) begin to grow.

The first stage of follicular growth is moderate enlargement of the ovum, which increases in diameter twofold to threefold. That stage is followed by growth of additional layers of granulosa cells in some of the follicles. These follicles are known as primary follicles

Development of Antral and Vesicular Follicles.

During the first few days of each monthly female sexual cycle, the concentrations of both FSH and LH secreted by the anterior pituitary gland increase slightly to moderately, with the increase in FSH slightly greater than that of LH and preceding it by a few days.

The theca is divided into two layers.

• In the theca interna, the cells take on epithelioid characteristics similar to those of the granulosa cells and develop the ability to secrete additional steroid sex hormones (estrogen and progesterone).
• The outer layer, the theca externa, develops into a highly vascular connective tissue capsule that becomes the capsule of the developing follicle.

After the early proliferative phase of growth, which lasts for a few days, the mass of granulosa cells secretes a follicular fluid that contains a high concentration of estrogen, one of the important female sex hormones (discussed later).

Accumulation of this fluid causes an antrum to appear within the mass of granulosa cells

In addition, spindle cells derived from the ovary interstitium collect in several layers outside the granulosa cells, giving rise to a second mass of cells called the theca

The early growth of the primary follicle up to the antral stage is stimulated mainly by FSH alone.

Greatly accelerated growth then occurs, leading to still larger follicles called vesicular follicles.

This accelerated growth is caused by the following mechanisms:
1. Estrogen is secreted into the follicle and causes the granulosa cells to form increasing numbers of FSH receptors, which causes a positive feedback effect because it makes the granulosa cells even more sensitive to FSH.
2. The pituitary FSH and the estrogens combine to promote LH receptors on the original granulosa cells, thus allowing LH stimulation to occur in addition to FSH stimulation and creating an even more rapid increase in follicular secretion.

3. The increasing estrogens from the follicle plus the increasing LH from the anterior pituitary gland act together to cause proliferation of the follicular thecal cells and increase their secretion as well.

Once the antral follicles begin to grow, their growth occurs almost explosively.

The ovum also enlarges in diameter another threefold to fourfold, giving a total ovum diameter increase up to 10-fold, or a mass increase of 1000-fold.

As the follicle enlarges, the ovum remains embedded in a mass of granulosa cells located at one pole of the follicle

Pour le CNGOF (2016) Le protocole est le suivant :

• Avant 7 SA :
  • 200 mg de mifépristone + 400 μg de misoprostol par voie orale, buccale, sublinguale voire vaginale 24 à 48 heures plus tard (éventuellement renouvelé́ après 3 heures en cas d'administration orale du misoprostol)
    
• Entre 7 et 9 SA :
  • 200 mg de mifépristone + 800 μg de misoprostol par voie vaginale, buccale ou sublinguale 24 à 48 heures plus tard, éventuellement complété d'une dose de 400 μg au bout de 3 à 4 heures
    
    
• Entre 9 et 12 SA :
  • 200 mg de mifépristone + 800 μg de misoprostol par voie vaginale, buccale ou sublinguale 24 à 48 heures plus tard. Les doses suivantes de misoprostol (jusqu'à 5 doses supplémentaires) devront être de 400 μg, administrées toutes les 3 heures par voie vaginale, buccale ou sublinguale, jusqu'à l'expulsion

Sculley et. al., 2014, (Machine Learning):

Machine learning packages have all the basic code complexity issues as normal code, but also have a larger system-level complexity that can create hidden debt. Thus, refactoring these libraries, adding better unit tests, and associated activity is time well spent but does not necessarily address debt at a systems level.

Sato,Wider,Windheuser_2019_Continuous-delivery_thoughtworks

As organizations move to become more “data-driven” or “AI-driven”, it’s increasingly important to incorporate data science and data engineering approaches into the software development process to avoid silos that hinder efficient collaboration and alignment. However, this integration also brings new challenges when compared to traditional software development.

To make this concrete, imagine we have a system that uses features x 1 , ...x n in a model. If we change the input distribution of values in x 1 , the importance, weights, or use of the remaining n − 1 features may all change—this is true whether the model is retrained fully in a batch style or allowed to adapt in an online fashion. Adding a new feature x n+1 can cause similar changes, as can removing any feature x j . No inputs are ever really independent. We refer to this here as the CACE principle: Changing Anything Changes Everything.

The net result of such changes is that prediction behavior may alter, either subtly or dramatically, on various slices of the distribution.

The same principle applies to hyper-parameters. Changes in regularization strength, learning settings, sampling methods in training, convergence thresholds, and essentially every other possible tweak can have similarly wide ranging effects.

One possible mitigation strategy for prediction volatility is to isolate models and serve ensembles. This approach is useful in situations such as [8], in which sub-problems decompose naturally, or in which the cost of main- taining separate models is outweighed by the benefits of enforced modularity. However, in many large-scale settings such a strategy may prove unscalable. And within a given model, the issues of entanglement may still be present.

A third possibility is to attempt to use more sophisticated regularization methods to enforce that any changes in prediction performance carry a cost in the objective function used in training [5]. Like any other regularization approach, this kind of approach can be useful but is far from a guarantee and may add more debt via increased system complexity than is reduced via decreased entanglement

In practice, this all too often means that shipping the first version of a machine learning system is easy, but that making subsequent improvements is unexpectedly difficult. This consideration should be weighed carefully against deadline pressures for version 1.0 of any ML system.

Another worry for real-world systems lies in hidden feedback loops. Systems that learn from world behavior are clearly intended to be part of a feedback loop. For example, a system for predicting the click through rate (CTR) of news headlines on a website likely relies on user clicks as training labels, which in turn depend on previous predictions from the model. This leads to issues in analyzing system performance, but these are the obvious kinds of statistical challenges that machine learning researchers may find natural to investigate [2]

As an example of a hidden loop, now imagine that one of the input features used in this CTR model is a feature x week that reports how many news headlines the given user has clicked on in the past week. If the CTR model is improved, it is likely that all users are given better recommendations and many users will click on more headlines. However, the result of this effect may not fully surface for at least a week, as the x week feature adjusts. Furthermore, if the model is updated on the new data, either in batch mode at a later time or in streaming fashion with online updates, the model may later adjust its opinion of the x week feature in response. In such a setting, the system will slowly change behavior, potentially over a time scale much longer than a week. Gradual changes not visible in quick experiments make analyzing the effect of proposed changes extremely difficult, and add cost to even simple improvements. We recommend looking carefully for hidden feedback loops and removing them whenever feasible.

requires Fonduer ’s machine-learning model to analyze heteroge- neous, document-level context.

While deep-learning models such as recurrent neural networks [ 2 ] are effective with sentence- or paragraph-level context [ 22 ], they fall short with document-level context, such as context that span both textual and visual features (e.g., information conveyed via fonts or alignment) [ 21 ]. Developing such models is an open challenge and active area of research [21]

heterogeneity of contexts in richly formatted data magni- fies the need for large amounts of training data.

weak supervision sources can be used to programmatically create large training sets, but it is often unclear how to consistently apply these sources to richly formatted data. Whereas patterns in unstructured data can be identified based on text alone, expressing patterns consistently across different modalities in richly formatted data is challenging.

the combinatorial explosion of possible candidates results in a large class imbalance, where the number of “True” candidates is much smaller than the number of “False” candidates. Therefore, techniques that prune candidates to balance running time and end- to-end quality are required.

Technical Contributions Our main contributions are as follows: (1) To account for the breadth of signals in richly formatted data, we design a new data model that preserves structural and semantic information across different data modalities. The role of Fonduer ’s data model is twofold: (a) to allow users to specify multimodal domain knowledge that Fonduer leverages to automate the KBC process over richly formatted data, and (b) to provide Fonduer ’s machine-learning model with the necessary representation to reason about document-wide context (see Section 3). (2) We empirically show that existing deep-learning models [ 46 ] tailored for text information extraction (such as long short-term mem- ory (LSTM) networks [ 18 ]) struggle to capture the multimodality of richly formatted data. We introduce a multimodal LSTM network that combines textual context with universal features that correspond to structural and visual properties of the input documents. These features are inherently captured by Fonduer ’s data model and are generated automatically (see Section 4.2). We also introduce a series of data layout optimizations to ensure the scalability of Fonduer to millions of document-wide candidates (see Appendix C).

no devel- opment cycles are spent on feature engineering. Users only need to specify candidates, the potential entries in the target KB, and provide lightweight supervision rules which capture a user’s do- main knowledge and programmatically label subsets of candidates, which are used for training Fonduer ’s deep-learning model (see Section 4.3).

Our study demonstrates that given 30 minutes, Fonduer ’s program- ming model allows users to attain F1 scores that are 23 points higher than supervision via manual labeling candidates (see Section 6)

Fonduer -based systems are in production in a range of academic and industrial uses cases, including a major online retailer.

Fonduer obviates the need for feature engineering by extending a bidirectional LSTM—the de facto deep-learning standard in natu- ral language processing [ 24 ]—to obtain a representation needed to automate relation extraction from richly formatted data.

The input to a KBC system is a collection of documents. The output of the system is a relational database containing facts extracted from the input and stored in an appropriate schema.

four types of objects that play integral roles in KBC systems: (1) entities, (2) relations, (3) mentions of entities, and (4) relation mentions

Entities can be grouped into different entity types T 1 , T 2 , . . . , T n .

A relationship between n entities is represented as an n -ary relation \(R(e_1 , e_2 , . . . , e_n )\) and is described by a schema \(S_R (T_1 , T_2 , . . . , T_n )\) where \(e_i \in T_i\) .

A mention is a span of text that refers to an entity.

A relation mention candidate (referred to as a candidate in this paper) is an n -ary tuple c = (m 1 , m 2 , . . . , m n ) that represents a potential instance of a relation R(e 1 , e 2 , . . . , e n ) . A candidate classified as true is called a relation mention, denoted by r R .

If the evidence in the document suggests that these two mentions are related, then the output KB will include the relation mention (SMBT3904, 200mA) of the HasCollectorCurrent relation

The KBC problem is defined as follows: Definition 2.2 (Knowledge Base Construction). Given a set of documents D and a KB schema S R (T 1 , T 2 , . . . , T n ) , where each T i corresponds to an entity type, extract a set of relation mentions r R from D, which populate the schema’s relational tables.

Like other machine-learning-based KBC systems [ 7 , 36 ], Fonduer converts KBC to a statistical learning and inference problem: each candidate is assigned a Boolean random variable that can take the value “True” if the corresponding relation mention is correct, or “False” otherwise.

these issues are referred to as visibility debt [7]. Without access controls, it is possible for some of these consumers to be undeclared consumers, consuming the output of a given prediction model as an input to another component of the system.

The danger of undeclared consumers is that they may introduce additional hidden feedback loops. Imagine in our news headline CTR prediction system that there is another component of the system in charge of “intelligently” determining the size of the font used for the headline. If this font-size module starts consuming CTR as an input signal, and font-size has an effect on user propensity to click, then the inclusion of CTR in font-size adds a new hidden feedback loop. It’s easy to imagine a case where such a system would gradually and endlessly increase the size of all headlines.

Furthermore, while code dependencies can be relatively easy to identify via static analysis, linkage graphs, and the like, it is far less common that data dependencies have similar analysis tools. Thus, it can be inappropriately easy to build large data-dependency chains

when the engineering ownership of the input signal is separate from the engineering ownership of the model that consumes it. In such cases, changes and improvements to the input signal may be regularly rolled out, without regard for how the machine learning system may be affected.

One common mitigation strategy for unstable data dependencies is to create a versioned copy of a given signal. For example, rather than allowing a semantic mapping of words to topic clusters to change over time, it might be reasonable to create a frozen version of this mapping and use it until such a time as an updated version has been fully vetted. Versioning carries its own costs, however, such as potential staleness. And the requirement to maintain multiple versions of the same signal over time is a contributor to technical debt in its own right

In code, underutilized dependencies are packages that are mostly unneeded [7]. Similarly, under- utilized data dependencies include input features or signals that provide little incremental value in terms of accuracy.

A common mitigation strategy for under-utilized dependencies is to regularly evaluate the effect of removing individual features from a given model and act on this information whenever possi- ble.

On teams with many engineers, or if there are multiple interacting teams, not everyone knows the status of every single feature, and it can be difficult for any individual human to know every last place where the feature was used.

Or suppose that for efficiency a particular signal will no longer be computed; are all former consumers of the signal done with it? Even if there are no references to it in the current version of the codebase, are there still production instances with older binaries that use it?

A remarkably useful automated feature management tool was described in [6], which enables data sources and features to be annotated. Automated checks can then be run to ensure that all depen- dencies have the appropriate annotations, and dependency trees can be fully resolved. Since its adoption, this approach has regularly allowed a team at Google to safely delete thousands of lines of feature-related code per quarter, and has made verification of versions and other issues automatic.

Correction Cascades There are often situations in which model a for problem A exists, but a solution for a slightly different problem A ′ is required. In this case, it can be tempting to learn a model a ′ (a) that takes a as input and learns a small correction.

Things get even worse if correc- tion models are cascaded, with a model for problem A ′′ learned on top of a ′ , and so on. This can easily happen for closely related problems, such as calibrating outputs to slightly different test dis- tributions.

Additionally, such systems may create deadlock, where the coupled ML system is in a poor local optimum, and no component model may be individually improved.

A mitigation strategy is to augment a to learn the corrections directly within the same model by adding features that help the model distinguish among the various use-cases. At test time, the model may be queried with the appropriate features for the appropriate test distributions. This is not a free solution—the solutions for the various related problems remain coupled via CACE, but it may be easier to make updates and evaluate their impact

Machine learning researchers tend to develop general purpose solutions as self-contained packages. ... Using self-contained solutions often results in a glue code system design pattern, in which a massive amount of supporting code is written to get data into and out of general-purpose packages

This glue code design pattern can be costly in the long term, as it tends to freeze a system to the peculiarities of a specific package.

While generic systems might make it possible to interchange optimization algorithms, it is quite often refactoring of the construction of the problem space which yields the most benefit to mature systems.

Glue code can be reduced by choosing to re-implement specific algorithms within the broader system architecture. At first, this may seem like a high cost to pay—re-implementing a machine learning package in C++ or Java that is already available in R or matlab, for example, may appear to be a waste of effort. But the resulting system may require dramatically less glue code to integrate in the overall system, be easier to test, be easier to maintain, and be better designed to allow alternate approaches to be plugged in and empirically tested. Problem-specific machine learning code can also be tweaked with problem-specific knowledge that is hard to support in general packages. It may be surprising to the academic community to know that only a tiny fraction of the code in many machine learning systems is actually doing “machine learning”. When we recognize that a mature system might end up being (at most) 5% machine learning code and (at least) 95% glue code, reimplementation rather than reuse of a clumsy API looks like a much better strategy

[

So may be more important for algorithm designers to submit tests/specs for their code, than the code itself. Huh!]

Elle est arbitrairement définie par l'absence de cycle menstruel chez la fille après l'âge de 16 ans avec ou sans développement pubertaire (aménorrhée primaire) ou par son interruption chez une femme préalablement réglée (aménorrhée secondaire)

L'absence de règles est physiologique pendant la grossesse, la lactation et la ménopause

Toute interrup- tion du cycle menstruel au-delà d'un mois, même après arrêt d'une contraception orale, est anormale et justifie une enquête étiologique

L'aménorrhée peut être précédée d'irrégularités menstruelles (oligo-/spanioménorrhée) dont la valeur sémiologique est similaire et l'enquête étiologique identique

Examen gynécologique

Il a pour but de visualiser le degré de pilosité. Dans certains cas, il peut évaluer la perméabilité et la trophicité du vagin et du col. Il sera complété par une échographie pelvienne de bonne qualité ou une IRM pelvienne qui précisera la présence, la taille et la position des gonades et l'existence ou non d'un utérus (avec la taille et l'aspect pré- ou post-pubère)

Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congé nitaux et le syndrome de Kallmann sont une cause d'aménorrhée primaire avec gonadotrophines basses. Ces maladies se révèlent dans moins de 30 % des cas par une absence complète de déve- loppement pubertaire ; en revanche, l'aménorrhée primaire est quasi constante

Dans les syndromes de Kallmann, l'hypo- gonadisme résulte d'une anomalie de la migration des neurones à GnRH de la placode olfactive vers le noyau arqué pendant la vie embryonnaire, qui ne sont pas en position anatomique permettant une stimulation des gonadotrophines hypophysaires LH et FSH (anomalie de migration due notamment à la mutation du gène KAL1 codant l'anosmine). À l'IRM, les bulbes olfactifs sont absents ou hypoplasiques

L'absence d'utérus, souvent associée à un vagin borgne, orientera vers un syndrome de Rokitanski ou un trouble de l'hormonosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes (syn- drome d'insensibilité aux androgènes). Dans ce dernier cas, le caryotype révèle une for- mule 46,XY

Aménorrhée secondaire

Les aménorrhées secondaires sont le plus souvent le résultat d'une pathologie acquise après la puberté (figure 3.1). Cependant, une anomalie génétique est toujours possible, surtout si l'aménorrhée a été précé- dée d'irrégularités menstruelles depuis la puberté, parfois malencontreusement masquées par un traitement œstroprogestatif administré « pour régulariser les règles »

des bouffées de chaleur, inconstantes, qui feront suspecter une insuffisance ovarienne

Les signes d'hyperandrogénie (séborrhée, acné, hirsutisme) peuvent accompagner une amé- norrhée. Ils orientent vers certaines causes, en particulier le syndrome des ovaires polykys- tiques ou un déficit en 21-hydroxylase et, plus rarement, un syndrome de Cushing

Une galactorrhée doit être recherchée mais, en pratique, ce signe clinique est d'une sensibilité et d'une spécificité insuffisantes : même en son absence un dosage de prolactine sera réalisé

Dosages hormonaux de première intention (+++) Les premiers examens complémentaires auront pour but :

• d'écarter une grossesse méconnue : hCG ;

• puis de rechercher les causes les plus fréquentes (figure 3.4), par dosages de prolactine, E2, FSH, LH ± testostérone totale :

Hyperprolactinémie :
– prolactinémie élevée ;
– œstradiol (E2) bas ;
– LH basse ;
– FSH basse ou « normale » ;

Syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPK) :
– E2 comme dans un début de phase folliculaire : par exemple, E2 entre 30 et 70 pg/ml (valeurs seulement indicatives) ;
– LH normale ou augmentée ;
– FSH un peu basse ou normale ;
– testostérone totale normale ou un peu augmentée ;

Déficit gonadotrope :
– E2 bas ;
– concentrations de LH et de FSH basses ou non élevées (c'est-à-dire « dans les normes » mais non cycliques, inadaptées)

Insuffisance ovarienne :
– E2 bas ;
– concentrations élevées de LH et surtout de FSH (FSH >> LH).

Ces pathologies reconnaissables par leur profil hormonal représentent la grande majorité des causes d'aménorrhée secondaire (figure 3.4) (+++)

Aménorrhée d'origine hypothalamique avec prolactine normale

La cause la plus fréquente d'aménorrhée hypothalamique est l'aménorrhée hypothala- mique fonctionnelle secondaire à une restriction calorique associée ou non à une activité physique intense (+++) : incapacité de l'hypothalamus à libérer la GnRH avec une pulsatilité de fréquence et d'amplitude compatibles avec la physiologie de la reproduction

Fonctionnelle

Dans les cas extrêmes, des pertes de poids importantes (moins de 66 % du poids idéal ou IMC < 16 kg/m 2 ) sont associées à un déficit gonadotrope profond. C'est le cas de l'anorexie mentale

Fonctionnelle

Une IRM de la région hypothalamo-hypophysaire est utile pour écarter une éventuelle tumeur ou infiltration. Le diagnostic d'aménorrhée hypothalamique fonctionnelle doit être établi après avoir éliminé une cause organique

Atteintes organiques de l'hypothalamus

Elles dominent les préoccupations diagnostiques et une IRM doit être réalisée devant toute aménorrhée hypothalamique, même en l'absence de stigmates cliniques ou biologiques d'at- teinte des autres fonctions antéhypophysaires ou posthypophysaires. La radiothérapie encéphalique ou de la base du crâne entraîne également une atteinte hypothalamique. Les tumeurs en cause sont essentiellement les craniopharyngiomes (+++). Les processus infiltratifs les plus fréquentes sont la sarcoïdose, les infundibulo-hypophysites et l'histiocytose

Aménorrhée hypothalamo-hypophysaire secondaire à une hyperprolactinémie (+++)

Cette cause est également traitée dans le chapitre consacré aux adénomes hypophysaires (cf. chapitre 15, Item 242 – Adénome hypophysaire). Sur le plan diagnostique, il faut simplement insister sur le fait qu'elles sont responsables de près de 20 % des aménorrhées par déficit gonadotrope, il s'agit donc d'une cause majeure d'aménorrhée, qu'elle soit accompagnée de galactorrhée ou non

Bien que les causes d'hyperprolactinémies se situent fréquemment à l'étage hypophysaire, l'effet antigonadotrope de la prolactine s'exerce de façon prédominante, sinon exclusive, au niveau hypothalamique par diminution de la sécrétion hypothalamique de GnRH

Aménorrhées par déficits gonadotropes d'origine hypophysaire

En fait, une grande majorité des aménorrhées par déficit gonadotrope du post-partum est due à une atteinte auto-immune de l'hypophyse. Ces hypophysites lymphocytaires (++) peuvent, comme la nécrose hypophysaire, se révéler par une absence de montée laiteuse et une aménorrhée du post-partum, mais il manque la notion étiologique d'accouchement hémorragique

L'IRM hypophysaire permet de suspecter le diagnostic en montrant une grosse hypophyse en hypersignal spontané, parfois d'allure pseudotumorale (figure 3.6), ou, inversement, une selle turcique vide. De même, l'existence d'une insuffisance antéhypophysaire dissociée est en faveur de ce diagnostic

Insuffisances ovariennes primitives

Les insuffisances ovariennes primitives regroupent différentes affections ovariennes ayant comme dénominateur commun une atteinte de la folliculogenèse. La signature biologique constante est l'élévation de la FSH, ce qui correspond donc à un hypogonadisme hypergo- nadotrope. Si l'épuisement du capital folliculaire se complète avant l'âge de la puberté, la présentation clinique sera celle d'une absence complète de développement mammaire avec une aménorrhée primaire.

Devant toute insuffisance ovarienne primitive ne pouvant être expliquée par une atteinte chirur- gicale, une chimiothérapie ou une radiothérapie, il est nécessaire de rechercher en premier lieu une anomalie du caryotype (syndrome de Turner et autres anomalies caryotypiques associées à une insuffisance ovarienne primitive), une anomalie du gène FMR1 (Fragile X Mental Retar- dation), responsable du syndrome de l'X fragile (cf. encadré), et une atteinte auto-immune

fragile Insuffisance ovarienne prématurée (IOP), pré- mutation du gène FMR1 et risque de retard mental lié au syndrome de l'X fragile Une cause fréquente et mal connue d'insuffisance ovarienne primitive (IOP) est la pré-mutation X fra- gile. Le diagnostic de cette cause d'IOP est essentiel étant donné les risques potentiels pour la descen- dance, en particulier de sexe masculin

Relation entre insuffisance ovarienne prématurée (IOP) et X fragile Il existe une relation entre la survenue d'une IOP et la présence de la pré-mutation X fragile. La préva- lence de la pré-mutation est de 0,8 à 7,5 % chez les femmes présentant une IOP sporadique et de 13 % chez celles ayant une forme familiale (+++). La recherche de pré-mutation de FMR1 chez toute femme avec IOP de moins de 40 ans doit donc être systématique.

Aménorrhées secondaires associées à une hyperandrogénie

Dans l'immense majorité des cas, il s'agit d'un syndrome des ovaires polymicrokystiques (SOPK) (+++). Ces anovulations se caractérisent par l'absence de pic cyclique de LH et de sécrétion de pro- gestérone. La sécrétion d'œstradiol persiste mais elle est alors non cyclique, contrairement à une femme normale. La clinique est dominée par les anomalies du cycle menstruel : aménorrhée, spanioménorrhée depuis les premières règles, ces troubles peuvent alterner chez une même patiente. Ces troubles du cycle menstruel découlent directement de l'absence de transformation cyclique de l'endomètre hyperplasique en endomètre sécrétoire, apte à la nidation

Anovulations chroniques avec signes d'hyperandrogénie : syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (+++) Par sa fréquence (5 à 10 % des femmes en âge de procréer), cette maladie constitue une cause majeure d'anovulation

Rarement, il existe un acanthosis nigricans, qui témoigne d'une résistance à l'insuline importante — ce signe clinique est péjoratif au plan du pronostic métabolique (risque de dia- bète gestationnel et de diabète de type 2

D'après les critères de Rotterdam établis en 2002, sont en faveur d'un SOPK les éléments suivants (+++) :

• deux des éléments sur les trois ci-dessous, suffisants pour établir le diagnostic (+++) :
1. hyperandrogénie clinique : séborrhée, acné, hirsutisme, ou hyperandrogénie biologique (testostérone circulante élevée) ;
2. oligo-/anovulation chronique ;
3. hypertrophie ovarienne à l'échographie (volume supérieur à 10 ml), multifolliculaire (classiquement, d'après le consensus de Rotterdam, le seuil en faveur du SOPK est de plus de 20 follicules par ovaire : CFA > 20/ovaire — avec les nouveaux appareils d'échographie)

après exclusion (+++) d'autres causes plus rares d'hyperandrogénie (bloc en 21-hydroxylase modéré dit « non classique » ou « à révélation tardive », tumeur de l'ovaire sécrétant des androgènes, syndrome de Cushing) et d'anovulations secondaires (notamment à une hyperprolactinémie).

Aménorrhées d'origine tumorale ovarienne

Toute hyperandrogénie sévère peut être responsable d'une aménorrhée. Lorsque l'origine est tumorale, il existe souvent en plus de l'hirsutisme des signes de virilisation importants, d'apparition récente : hypertrophie clitoridienne et des masses musculaires, alopé- cie androgénétique et changement du timbre de la voix qui devient plus grave. Si la concentration plasmatique de testostérone dépasse 2 à 3 fois la concentration normale, il faut réaliser impérativement une imagerie ovarienne pour détecter une tumeur sécrétant des androgènes.

Aménorrhées par pathologie de la surrénale

Le syndrome de Cushing, quelle que soit sa cause, est une étiologie classique d'aménor- rhée, qui peut être associée à une hyperandrogénie

Deficit en 21 alpha hydroxylase

Ce diagnostic sera envisagé d'autant plus que le taux basal prélevé le matin (à distance d'un traitement par les corticoïdes) de 17-hydroxyprogestérone dans le sérum est supérieur à 10 ng/ml. Le diagnostic sera confirmé au plan génétique par le séquençage du gène codant la 21-hydroxylase (CYP21A2), ce qui est essentiel pour le conseil génétique de cette maladie

Les formes à révélation tardive de déficits en 21-hydroxylase sont le principal diagnostic différentiel du SOPK

Le principal problème diagnostique est de faire la différence entre une agénésie müllérienne isolée (avec caryotype 46,XX) et des anomalies sévères de la biosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes (avec caryotype 46,XY)

Chez toute femme normale, après la puberté, avant la ménopause et en dehors de la grossesse, les règles doivent être régulières. C'est-à-dire qu'elles doivent survenir tous les 28 jours en moyenne (la normale est entre 26 et 31 jours)

Но и такой, моя Россия, ты всех краев дороже мне…

Александр Блок

Définition

• Les tumeurs de l'ovaire correspondent à des processus prolifératifs bénins ou malins, primitifs ou secondaires, d'aspect kystique, solide ou végétant, dont la croissance n'est pas directement liée à un dysfonctionnement hormonal.
• Cette définition élimine le lutéome de la grossesse, les kystes fonctionnels folliculaires et les kystes du corps jaune qui sont liés à un dysfonctionnement hormonal

Environ 5 à 10 % des femmes auront une tumeur ovarienne au cours de leur vie, et il s'agit le plus souvent d'un kyste ovarien bénin

Tumeurs malignes :

• Avec environ 4 600 nouveaux cas par an en France en 2011, le cancer de l'ovaire est le 2ème cancer gynécologique pelvien par ordre de fréquence après le cancer de l'endomètre

On remarque une légère diminution depuis 2000 en raison de l'utilisation croissante de la contraception orale par le biais de la diminution du nombre d'ovulations.

Environ 10 % des cancers de l'ovaire surviennent dans un contexte de prédisposition génétique

Tumeurs bénignes :

• Kystes fonctionnels :
  • Ils regroupent les kystes folliculaires en 1ère partie de cycle et les kystes du corps jaune ou kystes lutéaux en 2ème partie de cycle (après l'ovulation).
  • Ils disparaissent spontanément lors du contrôle échographique et ne nécessitent aucun traitement

Kystes organiques

• Ils peuvent être de 3 origines :
  • Épithéliale : cystadénomes séreux, cystadénomes mucineux ou endométriomes
  • Germinale : les kystes dermoïdes ou tératomes matures dérivent d'une cellule multipotente pouvant être à l'origine de différents tissus présents au sein du kyste (tissu adipeux, poils, cheveux, os, dent, etc.)
  • Stromale : fibrothécomes

Ainsi, les formes les plus fréquentes sont les tumeurs épithéliales (90 %) : cystadénocarcinomes séreux de haut ou de bas grade (forme la plus fréquente), cystadénocarcinomes mucineux, endométrioïdes ou à carcinomes à cellules claires

Les tumeurs germinales ou des cordons sexuels sont plus fréquentes chez les patientes jeunes : tératomes immatures ou indifférenciés, dysgerminomes, tumeurs de la granulosa, choriocarcinomes, gonadoblastomes, etc.

Ces tumeurs rares ont une prise en charge spécifique et différente des tumeurs épithéliales

Les métastases ovariennes représentent 10 % des tumeurs ovariennes malignes et doivent être évoquées en cas de tumeurs bilatérales mucineuses : origine digestive colorectale ou gastrique (syndrome de Krukenberg).

Mais elles peuvent également être présentes dans le cadre d'un cancer du sein métastatique avec ou sans carcinose péritonéale

Physiopathologie

• Dans la théorie de la cicatrisation, chaque ovulation crée un traumatisme mineur sous forme d'une rupture au niveau de la surface épithéliale.
  
  
• Au cours du processus de cicatrisation, des kystes d'inclusion d'épithélium ovarien peuvent se former dans le stroma et être à l'origine d'une prolifération puis de la transformation néoplasique.
  
  
• Une théorie plus récente est en faveur d'une origine tubaire des cellules néoplasiques (STIC)

• L'extension de ce cancer se fait également par drainage lymphatique : vers les nœuds lymphatiques pelviens et lomboaortiques.
• Enfin, la dissémination hématologique est rare et intéresse essentiellement les poumons, le foie et le cerveau

Facteurs de risque

Les facteurs de risque du cancer de l'ovaire regroupent également des facteurs génétiques et des situations cliniques à risque :

• La mutation des gènes BRCA1 ou 2 est à l'origine de cancers avant 60 ans.
  Ils seraient de meilleur pronostic, car plus chimiosensibles que les cancers sporadiques
• Plus rarement, ils peuvent s'intégrer dans le syndrome de Lynch qui concerne surtout les cancers colorectaux et de l'endomètre
  
  
• Les facteurs cliniques à l'origine d'une augmentation du nombre des cycles sont également associés à une augmentation du risque :
  • La nulliparité
  • Les règles précoces
  • La ménopause tardive
  • L'âge
    
    
• Il faut veiller à ne pas négliger les patientes prises en charge en fécondation in vitro et notamment une stimulation par clomifène (Clomid ® )
  
  
• On peut ajouter trois facteurs de risque avérés de cancer de l'ovaire :
  • Le traitement hormonal de la ménopause à base d'œstrogènes
  • Le tabagisme
  • L'exposition professionnelle à l'amiante (CIRC, 2012)

En revanche, la contraception orale, la grossesse, l'allaitement et la ligature des trompes sont associés à une diminution du risque de cancer de l'ovaire

• Les critères échographiques en faveur d'un kyste fonctionnel sont un kyste uniloculaire < 7 cm liquidien pur chez une patiente non ménopausée.
  
  
• Les critères échographiques en faveur d'un kyste organique sont les suivants :
  • Existence d'une cloison
  • Parois épaissies
  • Contenu hétérogène
  • Contours irréguliers
  • Vascularisation au Doppler ou taille ≥ 7 cm
    
    
• Les critères échographiques en faveur de la malignité sont les suivants :
  • Végétations endo ou exokystiques
  • Ascite
  • Adénopathies ou masse pelvienne associée
    
    • Une classification internationale, International Ovarian Tumor Analysis (IOTA), reprend ces critères et permet de discriminer des masses ovariennes suspectes. Ces critères sont à interpréter en fonction du statut ménopausique +++ et de l'âge de la patiente.

Autres examens

Il n'est PAS recommandé de réaliser une IRM pelvienne ou des marqueurs tumoraux en dehors d'une suspicion de malignité à l'échographie, notamment pour un kyste uniloculaire inférieur à 7 cm (CNGOF 2013)

Prise en charge :

• Elle dépend avant tout de l'aspect de la tumeur ovarienne et de la symptomatologie.
  • En cas de kyste uniloculaire liquidien inférieur à 10 cm, une surveillance peut être réalisée en l'absence de symptomatologie.
  • Une kystectomie peut être discutée chez une patiente symptomatique (elle doit être informée du risque d'altération de la réserve ovarienne liée à une kystectomie).

En cas de tumeur non suspecte symptomatique, une kystectomie ou annexectomie pourra être réalisée sous cœlioscopie selon la séquence suivante :

• Exploration complète de la cavité abdominopelvienne (coupoles diaphragmatiques, gouttières pariétocoliques, mésentère, péritoine du cul-de-sac recto-utérin)
• Cytologie péritonéale
• Kystectomie ou annexectomie
• Extraction protégée de la pièce opératoire
• Envoi de la pièce en anatomopathologie
• PAS d'examen extemporané en l'absence de signe suspect

Torsion annexielle C'est une complication classique qui constitue une urgence chirurgicale en raison du risque de nécrose ovarienne car c'est une torsion de l'ovaire autour de son pédicule vasculaire. Les kystes dermoïdes sont les plus à risque en raison de leur poids, alors que les endométriomes sont rarement à l'origine de cette complication car les adhérences fréquemment associées diminuent la mobilité des ovaires.